Gametogenesi femminile e maschile: ovogenesi, follicologenesi e spermatogenesi

Gametogenesi Femminile

Introduzione alla Gametogenesi

Manzotti, Mazzali, Manzoli EMBRIOLOGIA (Marmiroli) Lezione 2 22/11/2024 GAMETOGENESI FEMMINILE INTRODUZIONE Parliamo oggi di gametogenesi, la quale può essere sia maschile sia femminile, cioè del differenziamento e della maturazione delle cellule germinali primordiali in goni e poi gameti femminili e maschili. Nella scorsa lezione abbiamo visto la meiosi, processo che consente di avere dei gameti con un corredo n. Partiamo con la gametogenesi femminile che si compone dell'ovogenesi e della follicologenesi. Avviene nelle ovaie, ghiandole pari e laterali che si trovano nella cavità peritoneale ai lati dell'utero e in prossimità delle tube di Falloppio, quei canali che partono dall'utero e arrivano quasi ad abbracciare l'ovaio con la loro terminazione fatta a fimbrie.

Cellule Germinali Primordiali

CELLULE GERMINALI PRIMORDIALI Nell'embrione fino alla seconda settimana di sviluppo le cellule sono tutte similepiteliali, come morfologia e come caratteristiche funzionali, ma già dalla fine della seconda settimana si osservano delle cellule che sono diverse da tutte le altre cellule dell'embrione. In uno dei foglietti dell'embrione si iniziano ad osservare cellule che hanno una morfologia più globosa e che fuoriescono dall'embrione, migrando con movimenti ameboidi, portandosi nel sacco vitellino, un annesso embrionale, cioè una struttura che non fa parte dell'embrione, ma che tuttavia collabora alla crescita e allo sviluppo embrionale e fetale. Qui queste cellule rimangono per una settimana o poco più. Queste sono le cellule germinali primordiali, cioè le cellule da cui deriveranno i gameti femminili e maschili. Sono già presenti in un embrione con pochi giorni di vita. Si suppone che escano dall'embrione per proteggersi dagli stimoli somatici che stanno lavorando a pieno ritmo nelle prime settimane di sviluppo e che quindi potrebbero influenzare negativamente il percorso delle cellule germinali, che invece devono diventare appunto gametiche e non somatiche. Quindi queste cellule germinali primordiali prima escono dall'embrione per alcuni giorni, per poi rientrare nell'embrione attorno alla quarta settimana dello sviluppo, sempre tramite movimenti ameboidi all'interno di una matrice molto immatura di fibronectina e si collocano in quelli che nel frattempo sono diventati gli abbozzi delle gonadi. Tali abbozzi vengono chiamate gonadi indifferenti perché per il momento non sono ancora riconoscibili e distinguibili tra gonadi maschili e femminili. Una volta rientrate nell'embrione, queste cellule germinali sono sottoposte a stimoli mitogenici e quindi proliferativi, andando incontro ad una rapida divisione e crescita. Fino a quando si dividono hanno ancora il loro potenziale di staminalità e li chiamiamo goni (ovogoni e spermatogoni). Tuttavia, a seguito degli stimoli cui sono esposti (ad esempio: fattori di crescita o microambiente in cui si trovano) maturano ed inizia un processo di differenziamento.

Follicoli Primordiali e Ovociti Primari

FOLLICOLI PRIMORDIALI E OVOCITI PRIMARI A questo punto tali cellule entrano in meiosi I e si fermano nel diplotene della profase I. Tali cellule perdono la capacità di proliferare. Ci troviamo davanti ad un tipo diverso di cellula, non più ovogoni ma ovociti primari. Gli ovociti primari rimangono così fino alla nascita e oltre, sino alla pubertà, solo allora inizierà la follicologenesi che porterà all'ovulazione. Al momento della nascita, nelle ovaie sono già presenti OVOCITA I Profase I div meiotica CELLULE FOLLICOLARI cellule piatte dei cordoni corticali 1Manzotti, Mazzali, Manzoli EMBRIOLOGIA (Marmiroli) Lezione 2 22/11/2024 tutti gli ovociti che matureranno poi sino alla menopausa. L'ovaia è una ghiandola e come tale è costituita da uno stroma ed un parenchima. Esiste una porzione midollare ed una corticale. Lo stroma è di tessuto abbastanza lasso, e quindi molto vascolarizzato e presenta un gran numero di follicoli ovarici. Strutturalmente il follicolo ovarico vede un ovocita primario fermo in diplotene I circondato da un certo numero di cellule piatte: sono cellule follicolari, cioè cellule dello stroma ovarico, che formano un rivestimento epiteliale attorno all'ovocita primario. L'insieme del monostrato di cellule epiteliali follicolari e l'ovocita primario formano il follicolo primordiale, l'unità funzionale dell'ovaio. Alla nascita l'ovaio contiene tanti follicoli primordiali. Sino alla pubertà nulla cambia, oltre invece ogni 28 giorni 2/3/5 follicoli iniziano un percorso differenziativo ma tutti gli altri rimangono follicoli primordiali, potendo rimanere in quella fase anche 50 anni. Non tutti gli ovociti prodotti nello sviluppo embrionale sono presenti alla nascita. Il decremento è dovuto al fatto che molti follicoli primordiali sono diventati corpi atresici (l'atresia consiste nella degenerazione del follicolo). Alla nascita sono presenti circa 2 milioni di follicoli per ovaio.

• 6-7 x106 ovogoni al 5º mese
• Dal 5º mese si assiste a degenerazione di ovogoni, ovociti e follicoli primordiali (corpi atresici)
• Alla nascita 1-2 x106 follicoli primordiali

nota bene: 107 Numero totale di cellule germinali 10 6 ** 10 5 104 - 103 O 102 சூ 0 10 0 20 40 0 10 20 30 40 50 Settimane dal concepimento Anni dalla nascita

Follicologenesi

Regolazione Ormonale della Follicologenesi

FOLLICOLOGENESI Ipotalamo GARH + Pars distalis + Ipofisi LH FSH Inibina (feedback -) Estrogeni feedback - Estrogeni Progesterone follicolo ovaio Dalla pubertà fino alla menopausa ogni 28 giorni riprende l'ovogenesi e parte la follicologenesi. La follicologenesi è un processo regolato dagli ormoni rilasciati dall'ipofisi, le gonadotropine ipofisario. A livello dell'ipotalamo viene prodotto il fattore di rilascio delle gonadotropine che induce l'ipotesi anteriore (adenoipofisi) a produrre l'ormone luteinizzante (LH) e follicolo-stimolante (FSH). Si chiamano gonadotropine perché stimolano il trofismo delle gonadi, nelle quali sono presenti cellule dotate di recettori per LH e FSH. La prima fase della follicologenesi, la frase preantrale, in realtà non parte sotto stimolazione di questi ormoni ma a causa di stimoli non dipendenti da questa regolazione ipotalamo-ipofisario. Si tratta di una fase abbastanza rapida (3-5 giorni) ed è seguita dalle fasi, queste sì dipendenti da ormoni, antrale e preovulatoria.

Fasi della Follicologenesi

Fase follicolare suddivisa in tre sottofasi

• PREANTRALE (3-5 giorni) indipendente da ormoni
• ANTRALE (8-12 giorni) dipendente da ormoni
• PREOVULATORIA (37 ore) dipendente da ormoni

Fase Preantrale

FASE PREANTRALE Nella fase preantrale l'ovocita primario contenuto nel follicolo primordiale si accresce notevolmente, ciò denota un'attività biosintetica estremamente elevata. Una cellula di medie dimensioni ha un diametro di 2Manzotti, Mazzali, Manzoli EMBRIOLOGIA (Marmiroli) Lezione 2 22/11/2024 circa 10 micron, mentre l'ovocita al momento dell'ovulazione dovrà essere circa 150 micron. Il follicolo all'interno del quale si trova l'ovocita deve aumentare ancora di più, fino ad una dimensione che per il follicolo ovulatorio è 2-2,5 cm. Avendo presente che la dimensione di un'ovaia è grossomodo paragonabile a quella di una noce, si coglie l'incidenza del follicolo maturo. Membrana Le dimensioni sono una domanda d'esame ricorrente. -propria 20 Cellule follicolari All'inizio, nel follicolo primordiale l'ovocita non ha grandi dimensioni e Stroma quindi si accresce. Man mano che lo fa produce un glicocalice molto Teca spesso, che prende il nome di zona pellucida, e che media i contatti Membrana propria con le cellule follicolari che rivestono l'ovocita all'interno del follicolo. Anche le cellule follicolari, con la crescita dell'ovocita, proliferano e Granulosa of o o crescono, e moltiplicandosi fanno si che l'ovocita non sia più avvolto da Zona pellucida 100 um un epitelio monostratificato bensì pluristratificato che prende il nome di cellule della granulosa. Le cellule della granulosa crescendo allontanano l'ovocita dallo stroma dell'ovaio e questo fa sì che l'ovocita faccia più fatica a ricevere ossigeno e nutrienti perché è lo stroma che è vascolarizzato e che avendo un connettivo lasso permette la diffusione dei gas e dei nutrienti. Per questo motivo tra l'ovocita e le cellule della granulosa, attraverso anche la pellucida, si creano una serie di prolungamenti che si toccano e che sono dotati di giunzioni comunicanti che consentono di nutrire e di ossigenare l'ovocita, il tutto grazie alle glicoproteine ZP-1, ZP-2 e ZP-3. Ora il follicolo non si chiama più follicolo primordiale ma follicolo primario; l'ovocita primario è sempre fermo nel diplotene I.

Fase Antrale

FASE ANTRALE Lo stroma dell'ovaio attorno al follicolo comincia anch'esso a modificarsi, le cellule stromali si dispongono in due strati, uno più aderente alle cellule della granulosa, e l'altro più distante. Tali strati prendono rispettivamente i nomi di teca interna e teca esterna. La teca interna è ampiamente vascolarizzata, ha molte ghiandole, e ha funzione soprattutto trofica nei confronti del follicolo, mentre la teca esterna presenta invece una maggior concentrazione di collagene che comporta una struttura maggiormente fibrosa e ha quindi un ruolo protettivo per il follicolo. Al termine della fase antrale le cellule della granulosa e quelle della teca interna iniziano ad esprimere recettori per gli ormoni LH e FSH; le cellule della granulosa esprimeranno inizialmente solo recettori per l'FSH, mentre le cellule della teca per LH. Tali cellule iniziano così ad essere sensibili alle azioni degli ormoni. Inizia quindi una "gara" tra i follicoli: ogni 28 giorni un certo numero di follicoli primordiali intraprende il cammino maturativo. Ma solo uno è il follicolo dominante, follicoli primordiali follicoli primari G Ovocita I circondato dalle cellule della granulosa Ovocita I circondato da un singolo strato di cellule follicolari appiattite teca R-LH Corpo atresico ZP CF ZP R-FSH ZP 3Manzotti, Mazzali, Manzoli EMBRIOLOGIA (Marmiroli) Lezione 2 22/11/2024 ovvero quello che giungerà all'ovulazione, solo un ovocita viene ovulato. La gara si basa sul numero di recettori che le cellule esprimono e diventerà dominante il follicolo le cui cellule della granulosa e della teca interna possiedono il maggior numero di recettori per questi due ormoni. Se i recettori sono scarsi, i follicoli che non sono follicolo dominante degenerano e vanno in atresia. I follicoli atresici sono visibili come piccole cicatrici sull'ovaia. Nella fase antrale il follicolo cresce notevolmente (essendo che subito prima dell'ovulazione dovrà essere 2/ 2,5cm) e questo comporta che l'ovocita si trovi sempre più distante dalla teca interna e dallo stroma vascolarizzato; perciò, avviene una ridistribuzione delle cellule della granulosa che, unitariamente al fatto che alcune di esse vanno in apoptosi, creano piccole cavità che poi confluiscono l'una nell'altra formando una più ampia cavità all'interno del follicolo che viene denominata antro. L'antro viene riempito di un fluido che è un filtrato dei liquidi interstiziali, a loro volta un filtrato del sangue, quindi sarà un liquido ricco di ossigeno, nutrienti, amminoacidi e glucosio e ha una funzione trofica rispetto all'ovocita, che potrà così aumentare e mantenere la propria attività biosintetica.

Fase Preovulatoria

FASE PREOVULATORIA Il follicolo cambia nuovamente nome; all'inizio era primordiale, poi è diventato primario e ora assume il nome di follicolo secondario o antrale. L'ovocita si trova ora in periferia nel follicolo e attorno ad esso si sono granulosa accumulate un certo numero di cellule della granulosa e formano così la struttura nota come cumulo ooforo. Attorno alla zona pellucida, le cellule della granulosa si dispongono a raggiera e formando una struttura nota Cumulo ooforo come corona radiata. L'ovocita si trova quindi all'interno del cumulo ooforo, addossato alla parete del follicolo, circondato dalla pellucida e dalle cellule della granulosa che prendono il nome di corona radiata. Le cellule della teca interna, in risposta all'LH producono androgeni che arrivano alle cellule della granulosa, le quali hanno recettori per l'FSH e producono estrogeni a partire dagli androgeni prodotti dalla teca interna grazie all'azione dell'enzima aromatasi. Follicolo secondario antro Breve curiosità sull'aromatasi: molte donne con carcinoma della mammella sono curate con inibitori dell'aromatasi perché il loro carcinoma esprime determinati recettori rendendolo sensibile agli estrogeni per cui così si impedisce a questi di stimolare le cellule tumorali. Si tratta della cosiddetta terapia ormonale, anche se sarebbe più corretto chiamarla terapia antiormonale. Inizialmente questi recettori sono specifici, la teca interna è dotata solo di quelli per l'LH e la granulosa solo per l'FSH ma poi la granulosa evolve ed inizia ad esprimere entrambi i tipi di recettori. Ora che si è individuato il follicolo dominante, le cellule della granulosa che hanno iniziato ad esprimere recettori per l'LH iniziano a produrre progesterone. Nella fase preovulatoria si raggiunge il picco degli ormoni rilasciati dall'ipofisi, LH e FSH, e il follicolo è diventato ancora più grande e si è riempito di questo liquido che esercita un po' di pressione idrostatica sulla superficie interna del follicolo. Subito prima dell'ovulazione l'ovocita primario fermo nel diplotene I riprende la meiosi e la conclude molto velocemente, ed entra immediatamente in meiosi II procedendo fino 4