Farmacologia e Farmacoterapia: FANS e Paracetamolo

FARMACOLOGIA E FARMACOTERAPIA

LEZIONE 18/03/2021
Prof. Cristani

La scorsa volta avevamo parlato dell'aspirina e dell'uso dei salicilati, oggi parliamo del
paracetamolo, che però non è un FANS.

DERIVATI PARA-AMINO FENOLICI

4
TACHIPIRIN
HO
Paracetamolo

PARACETAMOLO: ANALGESICO E ANTIPIRETICO (effetti centrali)

inibizione COX-3 SNC ( ?!? )
Available online at www.sciencedirect.com
ELSEVIER
Prostaglandis, Lesikotzimnas and Essential Fatty Acids 72 (2005) 85-87
COX-3 and the mechanism of action of paracetamol/acetaminophen
Regina Botting", Samir S. Ayoub
Experimental Pukulogy Gang, Department of Buchemical Pharmacology. The Joke You Science Centre. Que Mary Utvety of Landia.
Si Bartolomeo's and de London School of Medicine and Dentistry, Charter Spare, London ECI M 680, CK

Spesso e volentieri nei libri di
testo ritroviamo il paracetamolo
trattato all'interno del capitolo
degli antinfiammatori ma in realtà
lo si inserisce perché essendo gli
antinfiammatori non steroidei
(FANS) anche dei farmaci usati
per l'analgesia e per l'attività
antipiretica ed essendo il
paracetamolo un antipiretico ed
un analgesico allora lo si inserisce
in questo contesto. Oltretutto si
crede che l'attività antipiretica del
paracetamolo sia data, in
particolare, per un'azione che ha
NO ANTINFIAMMATORIO: no inibizione COX
sulle COX ma si tratta di COX differenti rispetto a quelle su cui agiscono gli
antinfiammatori non steroidei diciamo "classici", e quindi spesso troveremo il paracetamolo
nel capitolo degli antinfiammatori, però non possiamo definirlo un antinfiammatorio vero e
proprio perché la sua attività antinfiammatoria è veramente molto scarsa.

PARACETAMOLO (TACHIPIRINA)

Viene usato come ANALGESICO e ANTIPIRETICO in alternativa all'aspirina, ma ha
una scarsa attività anti-infiammatoria. Quest'ultima caratteristica viene attribuita al
fatto che il paracetamolo è un debole inibitore delle COX in presenza di elevate
concentrazioni di perossidi come accade nelle lesioni infiammatorie. Non influenza
l'aggregazione piastrinica. E' scarsamente gastrolesivo

TYLENOL
EXTRA

---
TriaminicFh
PARACETAMOLO
TriaminicFlu
compresse effervescenti
Paracetamolo
Akoay few Compresse

---
TACHIPIRINA" 500 mg
Compresse
Lite-Coat Easy To Swallow
Extra Strength
ACETAMINOPHEN
in Retlever
EFFERALGAN' 500mg
COMPRESSE
Caplets
paracetamolo
B
mg each

Infatti, lo ritroviamo (se avete
fatto tirocinio in farmacia) sotto
moltissimi nomi commerciali e con
formulazioni differenti.
Il paracetamolo viene
generalmente utilizzato come
analgesico e antipiretico ed ha
un'azione molto simile, sotto il
punto di vista del meccanismo
d'azione a quella degli
antinfiammatori, però non ha gli
stessi effetti che di solito hanno gli
antinfiammatori come ad esempio
l'azione antiaggregante;
e proprio perché agisce su altri tipi
di COX, per quanto riguarda l'attività antipiretica e antinfiammatoria, non ha un'azione
gastrolesiva e quindi possiamo dire che, sicuramente, uno dei principali vantaggi, se
vogliamo utilizzare un antipiretico o un analgesico in soggetti che hanno dei disturbi a
livello gastrico, è proprio quello di utilizzare il paracetamolo in quanto appunto non
determina questa azione gastrolesiva che, come abbiamo visto per gli altri antinfiammatori
(ma lo vedremo più avanti), è invece il principale effetto collaterale della maggior parte
degli antinfiammatori, specialmente non quelli selettivi.

Paracetam
Paracetamol
ofrienes
UEssential
Fatty Acids

PARACETAMOLO - STORIA

• Il paracetamolo fu sintetizzato per la prima volta nel 1878 da Harmon Northrop Morse
  per riduzione di p-nitrofenolo con stagno in acido acetico glaciale.
• Si iniziò a utilizzarlo per fini medici solo a partire dagli anni cinquanta, e solo
  successivamente si scoprì che l'organismo trasformava due sostanze somministrate come
  antipiretici di elezione (ma con forti conseguenze tossiche sul paziente), acetanilide e
  fenacetina, proprio in paracetamolo.
• Quando una sostanza farmacologicamente attiva si origina, come nel caso del
  paracetamolo, in seguito all'assunzione di un altro prodotto (l'acetanilide o la fenacetina),
  questo prodotto viene indicato come precursore, mentre la sostanza che si forma viene
  detta metabolita attivo. Il paracetamolo era dunque il metabolita attivo sia
  dell'acetanilide, sia della fenacetina.
• Rispetto ai suoi precursori, oggi non più usati in farmacologia, il paracetamolo presenta
  due vantaggi importanti:
  1) non è COSI' tossico;
  2) è più facile da sintetizzare.
  Rispetto ai FANS, inoltre, non presenta gastrolesività e nefrotossicità. Dal 1949 il
  paracetamolo ha iniziato ad essere usato come farmaco. Oggi è l'unico analgesico derivato
  dall'anilina che si continua ad usare in clinica.

La sintesi del paracetamolo è stata effettuata tanto tempo fa e si utilizzò principalmente a
scopi medici soltanto dopo che si capì che veniva prodotto, una volta somministrato, da
due precursori che erano l'acetanilide e la fenacetina.
Infatti, questi due precursori, che in realtà non erano così innocui come tali, producevano
il paracetamolo che altro non era poi che il metabolita attivo che determinava così le sue
azioni farmacologiche.
Una volta scoperta questa struttura che aveva queste caratteristiche e aveva meno effetti
collaterali rispetto ai precursori come l'acetanilide e la fenacetina, si andò ad utilizzare
direttamente il paracetamolo che:

• non è tossico come i precursori;
• è molto più facile da sintetizzare quindi da preparare;
• rispetto ad altri farmaci, abbiamo già detto, ha dei vantaggi per quanto riguarda gli
  effetti collaterali;
• ed è l'unico analgesico, che è derivato dall'anilina, che si continua ad utilizzare per la
  terapia.

L'azione antipiretica del paracetamolo è particolarmente correlata a queste
ciclossigenasi, che sono diverse rispetto a quelle su cui agiscono gli altri antinfiammatori,
che possono essere definite COX-3, su cui si fanno ancora studi di varia natura, e sono
proprio queste che determineranno l'azione antipiretica del paracetamolo.

PARACETAMOLO

Paracetamolo e ciclossigenasi

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine nel SNC, è il
meccanismo con cui il paracetamolo esercita l'azione
antipiretica
In particolare diciamo che:
è il coinvolgimento di queste prostaglandine,
che agiscono a livello centrale,
a determinare l'azione piretica.
Pertanto, inibendo le COX, a livello centrale,
che sintetizzano le prostaglandine coinvolte
nella stimolazione del centro termoregolatore,
si determinerà un'azione antipiretica.

PARACETAMOLO - Meccanismo d'azione

Il paracetamolo non ha attività antiaggregante e la sua attività antinfiammatoria
è molto debole. Si pensa che l'azione antinfiammatoria sia attribuibile ad una
inibizione debole della via di sintesi delle prostaglandine.
Oltre a COX-2, sembra che esista
una terza isoforma di ciclo-
ossigenasi espressa
a livello
cerebrale (COX-3) che potrebbe
essere il bersaglio preferenziale del
paracetamolo e di altri antipiretici.
L'inibizione di questo enzima, che è
stato dimostrato essere una variante
molecolare della COX-1, potrebbe
dar conto di una parte degli effetti
analgesici e antifebbrili centrali
mediati
dal
paracetamolo
nell'uomo.
Paracetamolo:
Inibitore COX-3
?????
COX-3
COX-1
COX-2
Glia
COX-1
COX-2
Neurons

Invece per quanto riguarda il
meccanismo dell'analgesia quindi
antidolorifica del paracetamolo,
sono stati presi in considerazione
diversi sistemi e meccanismi a livello
del SNC.
(spiega questa cosa dopo, vedi sotto)
Ma intanto bisogna dire che:
Il paracetamolo ha una farmacocinetica e in particolare una distribuzione un po'
peculiare, che è differente rispetto agli altri FANS.

PARACETAMOLO - Peculiarità farmacocinetiche

• I FANS con funzione acidica possono concentrarsi in determinati distretti
  dell'organismo come milza, midollo osseo, oltre che in compartimenti
  dell'organismo con pH basso come tessuti infiammati, stomaco o tubuli
  collettori del nefrone.
• Diversamente, il PARACETAMOLO che ha un pKa neutro e un basso legame
  alle proteine del plasma, si distribuisce molto più omogeneamente in tutto
  l'organismo e attraversa facilmente la barriera ematoencefalica con rapido
  accesso al sistema nervoso centrale (SNC).
• Il mancato "sequestro" di questo farmaco in compartimenti al di fuori del
  SNC, così come il libero accesso in quest'ultimo, sono importanti aspetti
  farmacocinetici che, congiuntamente al particolare profilo farmacodinamico,
  diventano fondamentali per comprenderne il meccanismo d'azione
  antidolorifico a livello centrale.

Infatti, i FANS con funzione
acida si determinano in distretti
specifici come il midollo osseo,
la milza, lo stomaco, i tubuli
collettori del nefrone.
Invece il paracetamolo, che ha
un pka neutro ed ha anche un
basso legame alle proteine del
plasma, si distribuisce un po' più
omogeneamente e in particolare
attraversa più facilmente la
barriera ematoencefalica (BEE)
raggiungendo più facilmente,
rispetto ai FANS, il SNC.
Quindi questo mancato
sequestro nei compartimenti
lontani dal Sistema Nervoso e
un accesso facilitato a livello del
Sistema Nervoso CENTRALE può
spiegare l'attività antidolorifica
che il paracetamolo può
espletare a livello centrale.

PARACETAMOLO

Farmacodinamica

Qual è il meccanismo dell'azione analgesica del
paracetamolo?
Il paracetamolo esplica la sua azione
analgesica mediante più meccanismi, a diversi
livelli del SNC

Farmacodinamica del Paracetamolo

Stimola
l'attività
delle vie
serotoninergiche che
presiedono alla modulazione del dolore.
Interagisce con il sistema oppioide endogeno a livello
spinale e sovraspinale.
Infatti, in generale, viene considerata:

• un'attività antidolorifica correlata a stimolazione delle vie serotoninergiche che
  presiedono alla modulazione del dolore;
• oppure un'interazione proprio col sistema oppioide endogeno a livello spinale
  e sovraspinale.

Quindi, questa è la farmacodinamica che è strettamente correlata all'azione
antidolorifica del paracetamolo, perchè?

PARACETAMOLO E AZIONE ANTIDOLORIFICA CENTRALE

Oppioide
Neurone inibitore
del dolore
Recettore
I
GABA
Recettore u Interneurone
Oppioide
Così come per gli oppioidi, il
bersaglio sono gli interneuroni
GABAergici dell'area PAG (sost grigia
periacquesuttale).
La stimolazione dei recettori u/8 su
tali interneuroni determinerebbe la
sintesi di alcuni derivati dell'acido
arachidonico, substrato di tre diversi
sistemi enzimatici:
le cicloossigenasi, le 5-lipossigenasi
e le 12-lipossigenasi.
Perché l'azione antidolorifica si
ha quando:
Se andiamo a considerare gli
oppioidi, questi ultimi hanno
come bersaglio gli interneuroni
GABAergici dell'area PAG cioè
della sostanza grigia
periacquesuttale e, stimolando i
recettori u (miu) o A (delta)
presenti su questi neuroni,
determinano la sintesi di alcuni
derivati dell'acido arachidonico,
che è substrato di diversi
sistemi enzimatici come le
ciclossigenasi, le lipossigenasi
sia 12 che 15, e il prodotto che
si ottiene ovvero l'acido 12-
idrossieicosatetraenoico o
più semplicemente possiamo
dire 12-HPETE, che è prodotto
dalle 12-lipossigenasi, è un
potente attivatore fisiologico di
alcuni canali per il potassio
presenti sui neuroni GABAergici
su cui interagiscono per
esempio, appunto, gli oppioidi.
Il 12-HPETE (prodotto dalle 12-lipossigenasi) è un potente attivatore fisiologico
di alcuni canali per il potassio presenti sui neuroni GABAergici.
L'incremento di questa corrente al potassio genera iperpolarizzazione
(inibizione) di tali neuroni e conseguente riduzione del release di GABA a livello
dell'area PAG.
La riduzione del tono GABAergico determina a sua volta "disinibizione" dei
neuroni output che, in tale sede, modulano fisiologicamente funzioni
"antinocicettive".
Acido 12-idrossieicosatetraenoico
L'incremento di questa corrente
di potassio determinerà
un'iperpolarizzazione di tali neuroni con rilascio del GABA a livello dell'area del PAG.
Una riduzione del tono GABAergico determina una "disinibizione" dei neuroni output che
modulano le funzioni antinocicettive.