Tossicità d'organo: epatica, meccanismi e farmaci come il paracetamolo

Tossicità d'organo

È importante capire le condizioni d'esposizione che permettono l'espressione della tossicità e se ci sono fasce di vulnerabilità: questo è importante sia per il medico che per il farmacista che deve dare consigli di pratica clinica. Il fatto che uno xenobiota impatti su un organo-apparato avrà una certa rilevanza.

Tossicità epatica

Fegato

Il fegato è un organo grande, occupa circa il 20% del peso corporeo, ed è l'organo di primo passaggio, al quale giungono la maggior parte degli xenobiotici, motivo per il quale è un potenziale bersaglio di tossicità. Ha una scarsa differenziazione cellulare, ed è molto irrorato. Il fatto che sia molto irrorato è un fattore importante: quando si parla di tossicità d'organo è utile considerare l'apporto ematico dell'organo, perché se è poco irrorato sarà poco esposto ad eventuale tossicità, mentre se è molto irrorato sarà molto esposto ad eventuale tossicità. In particolare, il fegato è irrorato per l'80% dalla vena porta e per il restante 20% dall'arteria epatica, quindi è molto esposto ad eventuale tossicità. Il fegato ha una:

• natura esocrina: secerne la bile
• natura endocrina: è la sede della sintesi delle proteine plasmatiche, le quali possono impattare sulla biocinetica degli xenobiotici.

Un danno epatico può avere delle influenze per quanto riguarda la funzionalità dell'organo, ma a cascata può influenzare anche la biodisponibilità di altri farmaci perché può essere alterata la capacità di sintesi e di legame a proteine plasmatiche di trasporto, come ad esempio l'albumina.

Principali funzioni del fegato

Il fegato svolge diverse funzioni:

• Mantiene l'omeostasi dei nutrienti: è la sede di riserva e di sintesi del glucosio e della captazione di colesterolo.
• È importante per la filtrazione di particolati dall'intestino: ad esempio le endotossine che provengono dal tratto intestinale vengono filtrate a livello epatico
• Sintesi di proteine: albumina, altre proteine di trasporto, fattori di coagulazione

1. È la sede principale del metabolismo degli xenobiotici: tutti gli enzimi di fase I e di fase II, legati al metabolismo del farmaco, sono di natura epatica; mancano gli enzimi di fase III che sono di competenza renale

• È la sede della produzione ed escrezione della bile

Meccanismi di tossicità

A livello del fegato si possono avere meccanismi di tossicità dose-dipendenti, dose-indipendenti, di tossicità acuta e di tossicità cronica, i quali dipendono tutti dall'esposizione. La tossicità si verifica in seguito alla formazione di metaboliti reattivi, i quali si formano a livello del fegato a causa degli enzimi di fase I e di fase II che si legano ai target sensibili (proteine, lipidi ed acidi nucleici) che si trovano a livello cellulare. Il risultato dell'interazione con questi target dipende dalla tipologia di legame, ossia se è un legame covalente o non covalente:

• L'interazione di tipo covalente può portare alla formazione di adotti tra metaboliti e macromolecole cellulari, quindi alla cancerogenesi epatica.

• L'interazione di tipo non covalente può portare a:

  • Perossidazione lipidica: Il fegato è l'organo più esposto a questo tipo di reazione, che porta alla formazione di radicali, soprattutto dell'ossigeno, ma anche radicali incentrati sull'azoto. Inoltre, a livello di questo organo ci sono le condizioni fisiologiche, anatomiche e funzionali che favoriscono lo stress ossidativo.

  • deplezione dei sistemi antiossidanti: il fegato è l'organo di primo passaggio e che ha la maggior competenza metabolica, soprattutto per la formazione di tutti gli elettrofili, non a caso è la più grande riserva di glutatione a livello fisiologico rispetto a tutti gli organi e ha la funzione di barriera antiossidante. Queste riserve però non sono infinite e possono essere depletate, per cui certe conseguenze potranno essere riconducibili alla deplezione delle riserve antiossidanti endogene: quando queste vengono depletate, si ha l'espressione della tossicità.

  • Interazione con enzimi a livello dei gruppi sulfidrilici: le proteine sono dei target molto sensibili, l'interazione avviene soprattutto tramite gruppi sulfridrilici, che sono quelli a maggiore reattività. Le proteine hanno ruolo di recettori, ma sono anche elementi di trasduzione del segnale, proteine citoscheletriche ed enzimi.

Fattori influenzanti l'effetto tossico

Tra i fattori di rischio vediamo:

• Alterazione dei meccanismi di captazione ed accumulo: il target deve essere raggiunto da una concentrazione critica, per cui ci sono meccanismi che promuovono la distribuzione al target ma ce ne sono altri che ne promuovono l'allontanamento. L'esistenza a livello dell'organismo di questi alterati bilanciamenti può costituire questo tipo di effetti. Tra questi meccanismi ci sono quelli di induzione ed inibizione enzimatica.

• Costituzione genetica: si possono avere dei poliforfismi genetici che sono in grado di influenzare l'espressione di enzimi di fase I e di fase II e l'espressione dei livelli ormonali.

• Influenze ormonali: sono legate alle differenze di genere: le donne sono più suscettibili a sbalzi ormonali. Le differenze di genere e di sesso influenzano l'espressione dei citocromi: la donna è più vulnerabile al danno epatico rispetto all'uomo, quindi, a parità di esposizione, la donna accusa il danno epatico prima e in modo più pronunciato rispetto all'uomo.

• Età: le due età critiche sono bambino e anziano. Il bambino è più resistente, perché la tossicità epatica e la tossicità d'organo è dovuta alla formazione di metaboliti reattivi, e il neonato non ha ancora gli enzimi totalmente espressi, mentre l'anziano è suscettibile a causa del declino della funzione d'organo e della funzione immunitaria, condizioni che rendono l'anziano un soggetto da guardare con attenzione, soprattutto perché gli anziani assumono molti farmaci al giorno.

• Interazioni tra farmaci e tossici (poli esposizione): l'alcolismo cronico porta ad un'induzione enzimatica che impatta sull'interazione con altri composti.

Tipologie di danno epatico

Ci sono molte condizioni che possono portare al danno epatico. L'obbiettivo è cercare di diminuire gli altri fattori di rischio affinché non impattino sulla fascia di vulnerabilità, è quindi importante capire cosa può peggiorare una condizione patologica. Le patologie epatiche possono essere:

• Steatosi o fegato grasso
• necrosi dell'epatocita
• meccanismi autoimmuni
• problemi di secrezione biliare (colestasi)
• tossicità cronica (cirrosi, fibrosi e cancerogenesi)

I danni possono essere acuti o cronici e possono essere strutturali o funzionali.

Danno epatocellulare

Danno epatocellulare significa necrosi, ossia morte dell'epatocita. È un evento primario correlato all'azione tossica di metaboliti prodotti per azione di enzimi farmaco-metabolizzanti. È legata all'esposizione ad alte dosi, di norma per brevi periodi (esposizioni acute) e quindi a condizioni di sovradosaggio in cui si ha una concentrazione elevata del metabolita reattivo che rende l'epatocita incapace di detossificare. In questo modo, i metaboliti sono in grado di indurre delle reazioni con i costituenti cellulari essenziali e sono in grado di causare un danno irreversibile che porta a:

• Necrosi epatocitaria: è quella classica, legata ad un meccanismo dose-dipendente, dove i metaboliti reattivi avviano il percorso di morte cellulare per necrosi e si ha morte dell'epatocita. I composti che causano necrosi epatocitaria sono i composti alogenati a basso PM, come: tetracloruro di carbonio, cloroformio e tricoloetilene. Ad esempio, il tetracloruro viene ossidato, si forma il radicale triclorometano e si ha l'attivazione della cascata radicalica che porta alla perossidazione lipidica a cui fa seguito il danno epatocellulare, e quindi la necrosi.

• Reazioni immuno-mediate: prevede l'attivazione del sistema immunitario a causa della formazione di un nuovo assetto antigenico che prevede la formazione di adotti farmaco- proteina. Sono questi adotti che agiscono come immunogeni: il sistema immunitario li riconosce come non self e attiva la produzione di anticorpi che andranno a colpire l'organo causandone la necrosi. L'epatotossicità immuno-mediata si basa quindi su un meccanismo dose-indipendente, ma il problema della necrosi su base autoimmune è che si tratta di una reazione avversa imprevedibile, ovvero a qualsiasi dose d'esposizione si può avere l'effetto.

Farmaco Prima Esposizione P450 Addotti farma- co-proteina ( ** ) Addotti farmaco-proteina agiscono come immunogeni Bioattivazione e formazione Danno cellulare e di addotti rilascio di addotti Farmaco Sistema immunitario Esposizioni seguenti 7 P450 Addotti farma co-proteina ( ** ) Formazione di anticorpi Citotossicità anticorpo-mediata attivata dal legame degli anticorpi agli addotti proteici nella membrana plasmatica C.D. Klaassen, J.B. Watkins Casarett & Doull, Elementi di Tossicologia Copyright 2013 C.E.A. Casa Editrice Ambrosiana Nel meccanismo autoimmune il danno si ha alla prima esposizione: essendo imprevedibile il paziente può assumere anche per un periodo discreto di tempo il farmaco seva avere tossicità e poi presentare il danno tutto in una volta. Il metabolita reattivo, formato a partire dallo xenobiota a seguito di una bioattivazione enzimatica, si lega alle proteine strutturali formando degli adotti farmaco-proteina: l'epatocita, quindi, esibisce un nuovo assetto antigenico e viene riconosciuto come non self dall'organismo, per cui il sistema immunitario inizia a liberare gli anticorpi. Per far sì che ciò si verifichi occorre una prima esposizione sensibilizzante seguita da quella scatenante: alla seconda esposizione dopo quella scatenante si ha la risposta immunitaria, ossia la liberazione di anticorpi che attaccano l'elemento estraneo, l'epatocita, e la conseguenza è sempre danno epatocellulare.

Steatosi

La steatosi è un meccanismo di tossicità dose-dipendente. Nella steatosi si dice che il fegato è grasso, perché è caratterizzato da un accumulo di lipidi sottoforma di vacuoli, i quali si accumulano nel parenchima cellulare. Si hanno 2 tipi di steatosi:

• Macrovacuolare: le gocce di lipidi sono grandi e deriva da diete sbilanciate ad alto contenuto di grassi. Si può verificare anche in seguito all'assunzione per lungo tempo di metrotressato, steroidi e corticosteroidi.
• Microvescicolare: è più rara ed è caratterizzata dalla presenza di goccioline piccole di lipidi ed è riconducibile all'assunzione di certe tipologie di farmaci come le tetracicline e il valproato di sodio.