Ipersensibilità: allergie, shock anafilattico e approcci terapeutici

Ipersensibilità: Reazioni e Classificazione

Lezione 30.04.2025 IPERSENSIBILITÀ' Le condizioni di ipersensibilità sono situazioni in cui l'organismo reagisce contro il self; è la stessa reazione immunitaria la causa della patologia. I meccanismi che stanno alla base dell'ipersensibilità sono gli stessi meccanismi studiati fino ad ora.

Divagazione prof: Qualche tempo fa sul settimanale "Life" c'è stato un articolo che parlava dell'infiammazione nel mondo occidentale, che viene definito "super igienizzato"; l'articolo parlava di come l'infiammazione sia la principale causa di patologia, più delle malattie infettive dal momento che per combattere le infezioni batteriche esistono gli antibiotici, per curare le infezioni virali esistono farmaci antivirali ma per le malattie autoimmuni non esistono molte cure.

Puntualizzazione prof: La definizione di allergia si attribuisce erroneamente anche ad altri tipi di ipersensibilità; in realtà l'allergia è un'ipersensibilità di tipo 1 ed è mediata da IgE, le altre non si definiscono allergie.

Classificazione dei Tipi di Ipersensibilità

Classificazione tipi di ipersensibilità

1. Tipo I: ipersensibilità immediata / allergia (mediata da IgE)
2. Tipo II: ipersensibilità anticorpo mediata (mediata da IgG o IgM)
3. Tipo III: ipersensibilità da immunocomplessi
4. Tipo IV: ipersensibilità cellulo-mediata

Ipersensibilità di Tipo 1

IPERSENSIBILITÀ' TIPO 1 L'ipersensibilità di tipo 1 è nota anche come allergia o atopia. Un soggetto atopico è un soggetto che soffre di allergia.

Le reazioni allergiche non si sviluppano in tutti gli individui, si sviluppano solo in individui geneticamente predisposti, anche se ad oggi non è noto quale sia la base genetica dell'allergia, esistono una serie di teorie che andremo a vedere.

Un antigene che causa allergia è detto allergene; gli allergeni danno una risposta solo in soggetti predisposti e, soggetti predisposti diversi, reagiscono ad allergeni diversi. Durante la sua vita, un individuo atopico può sviluppare delle nuove allergie nei confronti di alcuni allergeni.

Allergeni Comuni

Gli allergeni più comuni sono:

• Sostanze ingerite
  • farmaci somministrati per via orale
  • cibo
• Sostanze inalate
  • Pollini
  • forfora di animali domestici
  • muffe
  • feci di piccoli animali (es. acari della polvere)

Sostante inoculate (che solitamente causano effetti più gravi perché sistemici)

• • veleni di insetti
  • vaccini
  • farmaci

1Non in tutte le persone le sostanze causano una reazione allergica, altrimenti non sarebbe possibili utilizzare alcun tipo di farmaco se tutti i farmaci causassero una reazione allergica. Nei soggetti predisposti viene bypassata la tolleranza che solitamente è presente per quello specifico allergene; di solito ciò avviene verso più allergeni specifici, non un allergene qualsiasi.

Fattori Genetici e Ambientali

Determinanti genetici I determinanti genetici sono stati a lungo studiati ma ad oggi non si sa quali siano con esattezza; probabilmente i geni per IL-4 e IL-5 sono coinvolti in questo tipo di risposte, i loro recettori e certi quadri HLA, che favoriscono la presentazione di alcuni antigeni.

Ad oggi è noto che, se una persona ha dei famigliari atopici, la probabilità che sviluppi essa stessa un'allergia è maggiore rispetto a chi non ha familiarità con questo tipo di reazioni.

Nelle famiglie con soggetti atopici c'è una maggior diffusione delle malattie autoimmuni: bambini che hanno avuto una reazione allergica nell'infanzia e che l'hanno superata con dei trattamenti, possono facilmente sviluppare malattie autoimmuni in età adulta.

Determinanti ambientali Un'igiene eccessiva, l'uso di antibiotici nella prima infanzia, la ridotta esposizione durante la prima infanzia ad antigeni presenti in natura (es. elminti) hanno l'effetto di aumentare lo sviluppo di allergie.

Questa ipotesi può risultare controintuitiva perché, finché non sono stati introdotti nella popolazione gli antibiotici e le norme igieniche che applichiamo oggi, la maggior parte dei bambini moriva durante l'infanzia a causa di malattie infettive.

Ad oggi si è visto che avendo a disposizione gli antibiotici ed altre sostanze, in paesi dove l'igiene è meno diffusa, risultano meno diffuse anche le allergie.

Allo stesso modo, bambini che frequentano l'asilo nido, bambini che da piccoli vivono a contatto con fratelli più grandi, bambini che sono cresciuti nelle fattorie, bambini che sono esposti a elminti, sviluppano meno allergie; tutto questo sta a significare che ammalandosi nella prima infanzia (0-3 anni) si ha poi una minor probabilità di sviluppare allergie, anche se si è predisposti geneticamente.

Il sistema immunitario si è sviluppato per millenni per rispondere agli elminti, a cui noi siamo sempre stati esposti, mentre i disinfettanti moderni esistono da molto meno tempo.

Quello che succede è che, non venendo a contatto con allergeni nella prima infanzia (tra cui gli elminti, contro cui si è sviluppata la risposta IgE mediata), l'organismo durante la crescita inizia a scambiare per elminti altre sostanze come pollini, acari della polvere e altri allergeni, scatenando una risposta immunitaria che non sarebbe necessaria.

Diverse risposte allergiche possono essere associate a diversi eventi scatenanti: riacutizzazione di malattie croniche, esposizione a infezioni acute, stress, fluttuazione dei livelli ormonali, deficit nutrizionale, esposizione ad inquinanti.

Quindi, diverse situazioni stressogene possono essere correlate alle risposte di tipo allergico perché possono causare maggiore rilascio di istamina da parte dei mastociti.

Una delle caratteristiche dei soggetti atopici è che sono più predisposti a formare IgE nei confronti degli allergeni rispetto a IgM e IgG; infatti, in generale nei soggetti atopici un'analisi delle Ig circolanti mostra elevati livelli di IgE (anche non sapendo quale sia l'allergene contro cui vengono prodotte).

2Gli anticorpi IgE secreti sono di solito presenti nel siero alla più bassa concentrazione di tutti gli isotipi nei soggetti non predisposti.

La risposta IgE mediata si è sviluppata durante l'evoluzione come difesa contro i vermi parassiti di grosse dimensioni che non possono essere fagocitati da un macrofago o da un neutrofilo.

Quello che accade è che la IgE riconosce e ricopre uno specifico antigene di superficie dell'elminta e il frammento cristallizzabile (Fc) della IgE viene riconosciuto da uno specifico recettore ad alta affinità per il Fc delle IgE. Questo recettore è presente solo su alcune cellule, come ad esempio gli eosinofili.

Una volta che l'eosinofilo lega tramite il suo recettore il Fc della IgE, questo degranula causando la distruzione dell'elminta.

Nel momento in cui l'allergene che viene riconosciuto non è un elminta, il contenuto dei granuli degli eosinofili viene rilasciato nel tessuto in cui si trova l'allergene, danneggiando così le cellule del tessuto dell'ospite

Fasi della Reazione di Ipersensibilità di Tipo 1

Reazione di ipersensibilità di tipo 1 La reazione di ipersensibilità di tipo 1 è divisa in 2 fasi: fase di sensibilizzazione (prima esposizione), fase effettrice (seconda esposizione).

FASE DI SENSIBILIZZAZIONE

FASE EFFETTRICE

SECONDO CONTATTO allergene .... linfociti T IgE- anticorpi .citochine istamina B differenziazione B REAZIONE ALLERGICA

Fase di Sensibilizzazione

Prima esposizione - fase di sensibilizzazione Durante la prima esposizione ad un allergene non si ha nessuna reazione allergica evidente, questa si chiama fase di sensibilizzazione.

Esempio: ci si trova per la prima volta in un luogo in cui si viene a contatto con una pianta nuova ma verso cui siamo predisposti geneticamente a sviluppare un'allergia; la prima volta che viene inalato il polline di quella pianta non accade nulla esteriormente, ma internamente si attivano una serie di processi che portano allo sviluppo di un'allergia nel momento in cui si ha la seconda esposizione con quello stesso allergene.

L'allergene viene a contatto con linfociti T-helper di tipo 2 che producono citochine della classe L4 e L5; queste citochine fanno sì che le plasmacellule inizino a produrre IgE (e non IgM o IgG) contro quell'allergene con cui si è entrati in contatto per la prima volta.

In altre parole, si ha una polarizzazione verso Th2 dei linfociti T-helper che porta alla produzione di plasmacellule che fanno lo switch immunoglobulinico verso IgE specifiche per quell'allergene.

Le IgE vanno a legarsi ai mastociti, facendoli diventare mastociti armati. Il legame tra IgE e mastociti avviene tra il Fc della IgE e il recettore per Fc di IgE posto sui mastociti.

PRIMO CONTATTO mastociti allergene istamina mastociti mastociti 3Fino a questa fase il mastocita non è attivo, è solamente legato a IgE (possono rimanere così per mesi o anni); l'attivazione si ha quando avviene la seconda esposizione all'allergene.

EOSINOFILO FcERI ad alta affinità 00 IgE ELMINTA UCCISIONE DELL'ELMINTA

Fase Effettrice

Seconda esposizione - fase effettrice Nella seconda esposizione l'allergene viene a contatto direttamente con le IgE poste sui mastociti armati; questo legame causa la reazione immediata di ipersensibilità, ovvero causa il rilascio massivo dei mediatori preformati presenti nei granuli (il principale è l'istamina) che causano la reazione allergica.

L'istamina ha infatti una funzione centrale nello scatenare le prime fasi dell'allergia; se però il rilascio di istamina viene bloccato per tempo, non si ha lo sviluppo di reazioni ulteriori.

Non a caso, il principale farmaco anallergico che viene prescritto è l'antistaminico.

La fase effettrice si compone di una reazione immediata e di una reazione tardiva (discusse in seguito).

Domanda: Perché l'antistaminico è efficace sulle reazioni ulteriori? Risposta: Perché tra i mediatori rilasciati da mastociti si trovano anche dei mediatori chemiotattici, che attirano altre cellule responsabili dell'allergia, ovvero gli eosinofili; anche questi esprimono il recettore ad alta affinità per il Fc delle IgE.

Quindi, la fase di sensibilizzazione all'allergene prevede una serie di passaggi comuni anche a tutti gli altri antigeni visti finora.

Queste fasi iniziano con l'inalazione dell'allergene che viene poi caricato dalle cellule presentanti l'antigene e queste lo presentano ai linfociti T-helper.

Nel caso della reazione allergica, le cellule T-helper si trovano in un microambiente ricco di IL-4 e IL-5; infatti, i soggetti allergici presentano delle mutazioni che fanno funzionare meglio IL-4 e IL-5.

Sotto l'influenza di IL-4 e IL-5 (prodotte da cellule Th2) le plasmacellule iniziano a produrre IgE, le quali vanno a legarsi ai mastociti presenti nel tessuto, formando i mastociti armati.

Prima esposizione al polline Captazione dell'antigene Attivazione dei linfociti T antigene-specifici Produzione di IgE e legame ai mastociti Via aerea IL-4 TH2 000 APC Recettore dell'Fce Cellula T IgE 4