Farmacologia: farmaci antipertensivi e beta-bloccanti per l'Università

FARMACI ANTIPERTENSIVI

Viene ripreso il discorso sui farmaci che agiscono nei confronti dell'ipertensione arteriosa. Come detto la volta scorsa, i punti di regolazione su cui agiscono questi farmaci sono:

• le resistenze periferiche;
• i vasi di capacitanza;
• la pompa renale, attraverso la quale si ha un controllo sul volume ematico;
• il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAA), anche questo è coinvolto nel controllo del volume ematico e delle resistenze; a questi livelli agiscono quindi diversi tipi di farmaci.

SITI D'AZIONE DEI FARMACI ANTIPERTENSIVI

Scarica dei barocettori Moxonidina Clonidina Metildopa Bloccanti gangliari + AII Losartan a-bloccanti Vasodilatatori Ca2+-antagonisti ₿-bloccanti All Volume ematico Autacoidi endoteliali: NO, ET-1 1 Resistenza periferica Gittata Cardiaca Escrezione di Na+ ₿-bloccanti NA Diuretici Aldosterone Captopril Enalkiren € ACE Renina AIL AII ALI AI Angiotensinogeno Riduzione della pressione Riduzione della pressione [?] riduzione del rischio di: complicanze (renali, retiniche, cerebrali, cardiache e vascolari) rischio di ictus, scompenso e insufficienza renale Pazienti in pre-ipertensione o ipertesione allo stadio 1 2]

TERAPIA NON FARMACOLOGICA

• Calo ponderale (soggetti sovrappeso) Restrizione introito di Na+
• Incremento attività fisica aerobica
• Ridurre il consumo di alcool
• Ridurre lo stress
• Mantenere adeguato apporto di K+, Ca2+, Mg2+ È importante comunque sottolineare che l'utilizzo di questi farmaci non è consigliato nel caso di pazienti non gravi che si trovano in una condizione di pre-ipertensione o ipertensione allo stadio 1, in questi casi è preferibile invece iniziare con una terapia non farmacologica quale per esempio il calo ponderale, ma anche la riduzione dell'introito di sodio, l'incremento dell'attività fisica, la riduzione del consumo di alcol, ridurre lo stress e migliorare l'equilibrio elettrolitico.

Esiste dunque un'ampia varietà di farmaci impiegati nel controllo dell'ipertensione, alcuni di questi agiscono su aspetti diversi come l'emostasi e la funzionalità cardiaca, quindi vengono utilizzati per diverse indicazioni al di là dell'ipertensione.

1 AIL ℮ NA NA Pressione arteriosa SpironolattoneFARMACOLOGIA #11 Princi, Cesarini, Savoldelli 04/05/2023

La tabella riportata serve per ricordare come dare il nome ai diversi tipi di farmaci, la volta scorsa erano stati nominati alcuni di quelli che agiscono a livello centrale e quelli che agiscono a livello dei gangli, infatti il controllo che esercitano il sistema adrenergico e il sistema RAS è molto importante.1

Classificazione dei farmaci antipertensivi

Diuretici

Tabella 27.5 Classificazione dei farmaci antipertensivi in base a sito o meccanismo d'azione principali Diuretici (Cap. 25)

1. Tiazidici e congeneri (idroclorotiazida, clortalidone, clorotiazida, indapamide, metilclotiazide, metolazone)
2. Diuretici dell'ansa (furosemide, bumetanide, torsemide, acido etacrinico)
3. Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, triamterene, spironolattone)

Farmaci simpaticolitici

Farmaci simpaticolitici (Cap. 12)

1. ß-bloccanti (metoprololo, atenololo, betaxololo, bisoprololo, carteololo, esmololo, nadololo, nevibololo, penbutololo, pindololo, proprano timololo)
2. a-bloccanti (prazosina, terazosina, doxazosina, fenossibenzamina, fentolamina)
3. Antagonisti adrenergici misti (labetalolo, carvedilolo)
4. Agenti ad azione centrale (metildopa, clonidina, guanabenz, guanfacina)
5. Bloccanti del neurone adrenergico (guanadrel, reserpina)

Calcio-antagonisti

Calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem, nisoldipina, felodipina, nicardipina, isradipina, amlodipina, clevidipina, nifedipina")

Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina

Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (Cap. 26; captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril, benazepril, fosinopril, mor perindopril, trandolapril e altri)

Antagonisti del recettore dell'angiotensina II

Antagonisti del recettore dell'angiotensina II (Cap. 26; losartan, candesartan, irbesartan, valsartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan)

Inibitori diretti della renina

Inibitori diretti della renina (Cap. 26; aliskiren)

Vasodilatatori

Vasodilatatori

1. Arteriosi (idralazina, minoxidil, diazossido, fenoldopam)
2. Arteriosi e venosi (nitroprussiato)

In elenco troviamo:

• i diuretici come quelli tiazidici, i diuretici dell'ansa, i risparmiatori del potassio;
• i farmaci simpaticolitici, come i beta-bloccanti (che hanno come caratteristica quella di terminare con il suffisso -ololo o simile) e gli alfa-bloccanti, che agiscono a diversi livelli del sistema simpatico per regolare la pressione;
• i farmaci calcio-antagonisti;
• gli ACE-inibitori;
• gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, che appartengono al sistema RAS;
• i vasodilatatori; Come già detto ed evidenziato da diversi studi raccolti in meta-analisi, indipendentemente dal tipo di farmaco utilizzato lo scopo è quello diminuire la pressione, poiché più riduciamo la pressione quando questa non si trova nel range ottimale, tanto più riduciamo la possibilità che si sviluppino eventi avversi a livello del sistema cardio-vascolare e che questi portino a patologie.

Questo è l'effetto generale che si vuole ottenere con qualsiasi tipo di antipertensivo, tuttavia l'utilizzo dei farmaci deve essere vagliato a livello di ciascun singolo paziente. Vista anche la varietà dei farmaci presenti, esiste la possibilità di disegnare la terapia su un paziente, occorre infatti tenere sempre presenti le possibili comorbidità e quindi gli effetti che potrebbe avere un dato antipertensivo.

Open Access: free full text available online For the full versions of these articles see bmj.com RESEARCH 2009 Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies MR Law, J K Morris, NJ Wald

DIURETICI

Non tutti i diuretici sono coinvolti nella terapia antipertensiva, i diuretici osmotici o gli inibitori dell'anidrasi carbonica non sono infatti utilizzati.

1 Il prof invita ad approfondire l'argomento del sistema nervoso autonomo para e ortosimpatico (e di come questi interagiscano con la funzionalità cardiovascolare) attraverso la lezione pubblicata su Ariel. Secondo il prof è importante approfondire questi argomenti per meglio comprendere le lezioni che svolgeremo in classe. 2FARMACOLOGIA #11 Princi, Cesarini, Savoldelli 04/05/2023

Principalmente vengono utilizzati i tiazidici, gli inibitori del canale del Na+ (risparmiatori di potassio) e gli antagonisti dell'aldosterone, anche loro risparmiatori di potassio. I diuretici dell'ansa non sono utilizzati come farmaci d'elezione nel controllo della regolazione pressoria, ma in pazienti ipertesi che presentano edemi possono essere scelti come terapia.

Effetto antipertensivo dei diuretici

Si poterebbe pensare che questo effetto antipertensivo dei diuretici sia dovuto ad un abbassamento della volemia. In realtà questo è solo un effetto iniziale dei diuretici, che con il tempo poi si stabilizza; il motivo reale per cui questi farmaci funzionano è che si ha un depauperamento del sodio: la riduzione di sodio è ciò che porta alla vera e propria riduzione di pressione.

Inizialmente i diuretici abbassano la pressione arteriosa attraverso una riduzione del volume ematico e della gittata cardiaca, essi però sono solo effetti iniziali della terapia e non rappresentano i veri motivi della funzionalità del farmaco. La riduzione del volume ematico provoca un effetto compensativo che va a stimolare il sistema adrenergico e il sistema RAS, questo effetto sulla volemia quindi provoca una risposta fisiologica tale per cui si ha un abbassamento della pressione arteriosa.

Di fatto l'effetto a lungo termine che hanno i diuretici è quello di una riduzione del sodio. È ancora molto dibattuto il motivo per il quale la riduzione del sodio abbia un effetto così importante sulla riduzione della pressione, ma sicuramente la ridotta concentrazione di sodio va a modificare dei pattern che coinvolgono gli scambi sodio-calcio a livello della muscolatura liscia vasale (lo scambiatore si gira), con in particolare una riduzione dell'entrata del calcio. Questo a sua volta provoca una riduzione della rigidità vasale, che è in relazione quindi alla riduzione di pressione arteriosa.

Per chiarire il concetto si riporta quanto scritto nella slide: si ritiene che il sodio contribuisca alle resistenze periferiche aumentando la rigidità vasale, è stato proposto infatti che questo avvenga in seguito ad un aumento dello scambio sodio/calcio che determina un aumento del calcio intracellulare, quindi è presente un'inversione di questi effetti con i farmaci diuretici o con restrizione di sodio nella dieta.

Dati e studi clinici dimostrano quindi che l'effetto antipertensivo non è dovuto tanto alla riduzione dei liquidi e quindi all'effetto che si ha sul rene, quanto all'effetto che la riduzione del sodio ha a livello dei vasi. L'effetto antipertensivo del diuretico, ripetendo, non è sul rene ma sui vasi.

DIURETICI TIAZIDICI

Tra i diuretici più utilizzati troviamo i tiazidici.

Nel 2002 è stato pubblicato un grosso studio clinico chiamato ALLHAT2, che ha analizzato più di 30.000 pazienti, nel quale sono stati messi in paragone un diuretico, un alpha-1-antagonista ed un ACE-inibitore.

I dati raccolti hanno permesso di creare delle linee guida per la terapia antipertensiva, di fatti si è evinto da questi che il trattamento per l'ipertensione deve prevedere una terapia a base di diuretici tiazidici.

I diuretici tiazidici hanno questo nome poiché hanno una struttura che si basa sulla molecola della benzotiadazina, un derivato della sulfonamide, e hanno come capostipite la TIAZIDICI H_NO_S FARMACO STRUTTURA POTENZA RELATIVA ASSORBIMENTO ORALE 1 % D'ELIMINAZIONE Bendroflumetiazide R2 . H. R3 = CH2 ,Rg = CF3 10 Quasi completo 3-3.9 ore 30% R, 70% M Benzotiazide R2 = H. R3 = CH2-S-CHE Rg = Cl (Insaturazione tra C3 e N4) Clorotiazida R = H. R3 - H. R. - CI 10-21% .5 ore H Idroclorotiazida R2 - H. R2 - H, R, - CI 65-75% 2.5 ore Idroflumetiazide R2 = H, R3 = H, Rg = CF, - 1 -50% 12-27 ore 40-80% R, 20-60% M Meticlotiazide R, - CHỊ, R, = CH,CI, R. = CI 10 DI D M Politiazide R. - CH& R, = CH,SCH,CF,, R = ČI 25 Quasi completo -25 ore 25% R, 75% U Triclormetiazide R = H, R$ = CHCI, R = CI D 2-7 ore CI Clortalidone 5 1 60-70% 44 ore 25% U 0 H.C 20 Quasi completo 10-22 ore M CI- H,NO,S Idroclorotiazida Metolazone CI. 10%A H,NO,5" HJC H 1 DI D DI CHỊCH, H2NO,S 1 DI 0.1 (insaturazione trá C3 e N4) - 1 NH S Benzotiadazina H2N. NH Indapamide 10 -65% 4-5 ore 80% R. 10% B. Sulfonamidi, analoghi della Chinetazone 1,1-diossi-1,2,4-benzotiadiazina „SO2NH2 65% R. 10% B. 2 Il prof non ha lasciato ulteriori specifiche ma per chi fosse interessato: la sigla sta per Antihypertensive and Lipid- Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial e si trova su https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12479763/ 3 VIA . Struttura e farmacocinetica