La Biochimica del Digiuno: meccanismi di mantenimento della glicemia

La Biochimica del Digiuno e lo Stress

Mantenere a livelli
normali la glicemia
Mobilizzare i depositi
energetici:
Glicogeno e trigliceridi
Produzione di composti
energetici da ossidare
per ottenere energia
metabolica:
ATP, NADH, FADH2, NADPH

Prima Priorità: Nutrire i Tessuti che Richiedono Glucosio

Il glucosio ematico viene mantenuto inizialmente dalla
demolizione del glicogeno epatico e, successivamente,
dalla gluconeogenesi epatica.

Seconda Priorità: Nutrire i Tessuti che Fanno a Meno del Glucosio

La mobilizzazione dei triacilgliceroli depositati nel tessuto
adiposo fornisce acidi grassi e precursori dei corpi chetonici.

Glicogeno
SANGUE
ADPOCITA
FEGATO
Glucosio 6-P
>Glucosio
Glucosio
Acetil CoA
Piruvato
Triacilglicerolo
Acetil CoA
>Corpi chetonici
Corpi
chetonici
Acidi grassi
Glicerolo
Acidi grassi
Acidi grassi
Acidi grassi
SANGUE
Precursori
gluconeogenici
Glicerolo
Surrenale
Pancreas
Insulina
Adrenlina
Glugagone
Il glucagone e l'adrenalina sono segnali
catabolici che promuovono la degrada-
zione del glicogeno, delle proteine e dei
triacilgliceroli.
SANGUE
Acetil CoA
Piruvato
TCA
Corpi
chetonici
Corpi
chetonici
Glucosio 6-P
Acidi grassi
Ammino -
acidi
Proteine
ENCEFALO
Glucosio
Glucosio
Acetil CoA
TCA
MUSCOLO
Corpi chetonici
TCA
TCA
Amminoacidi

Il Digiuno

i livelli ematici di glucosio,
amminoacidi e
triacilgliceroli
tendono a diminuire

Pasto
mg/100 mL
120
100
Glucosio
80 -
120
pU/mL
80 -
Insulina
40
0
120
pg/mL
Glucagone
110
100
90
60
0
60
120
180
240
Minuti

Variazioni Ormonali e Sintomi della Neuroglicopenia

100
Diminuzione della produzione di insulina
80
Aumento della produzione di
adrenalina e glucagone
[Glucosio ematico], mg/dL
Aumento della produzione
dell'ormone della crescita
60
Aumento della produzione di cortisolo
Compaiono
i sintomi della
neuroglicopenia:
40
• cefalea
• palpitazioni
• stato confusionale
• tremori
• sudorazione
• difficoltà della
parola
• convulsioni
20
• coma
• morte
0
GLICEMIA
Normale
70-100 mg/100ml
4/21
Compaiono
i sintomi
adrenergici:
• ansia

Generazione e Liberazione di Glucosio da Parte del Fegato

Il fegato genera e libera glucosio in circolo per mantenere la
glicemia a livelli basali 70-100 mg/100 ml
40
Glucosio ingerito
Utilizzazione del glucosio, g/h
20
Glicogeno
Gluconeogenesi
0
0
8
16
24
2
20 40
Ore
Giorni
5/21

Produzione di Corpi Chetonici e Acidi Grassi

Il fegato genera e libera CORPI CHETONICI
Il tessuto adiposo rialscia ACIDI GRASSI in circolo
Fornendo ai tessuti composti energetici da ossidare
CORPI CHETONICI
6
3-Idrossibutirrato
mmol/L di sangue
4
Acidi grassi
2
0
0
10
20
30
40
Giorni di digiuno
6/21

Prima Priorità: Nutrire i Tessuti che Richiedono Glucosio

Il glucosio ematico viene mantenuto inizialmente dalla
demolizione del glicogeno epatico e, successivamente,
dalla gluconeogenesi epatica.
Cervello e tessuto nervoso
Globuli rossi
Cornea e Cristallino
Midollare del surrene
..
Glicogenolisi
Glicogeno
SANGUE
FEGATO
Glucosio 6-P
Glucosio
Glucosio
Gluconeogenesi
Piruvato
A
TCA
Precursori
gluconeogenici
7/21

Glicogenolisi: Enzimi e Reazioni

Enzima deramificante
Nonreducing ends
(a1->6)
linkage
Glycogen
glycogen
phosphorylase
Glucose 1-phosphate
molecules
transferase
activity of
debranching
enzyme
(a1->6)
glucosidase
activity of
debranching
enzyme
Glucose
Unbranched (a1->4) polymer;
substrate for further
phosphorylase action
Glicogeno fosforilasi
HO-
HO
HO
HO
O
O
O
O
OH
-C
OH
-O
...
OH
0
OH
HO
OH
OH
OH
OH
Catena del glicogeno
P
Glicogeno fosforilasi
HO
0
OH
0-PO3
HO
OH
Glucosio 1-P
+
HO
HO
HO
-O
O
OH
-O
...
OH
-0-
OH
OH
OH
OH
OH
Glicogeno residuo
8/21

Glicogenolisi nel Fegato e nel Muscolo

avviene sia nel fegato che nel muscolo e tessuti
periferici con funzioni diverse
Glicogeno
FEGATO
Glucosio 6-P
Glucosio 6-P
P
Glucosio
ENERGIA
-
-
1
1
GLUCOSIO
EMATICO
MUSCOLO
Glicogeno
9/21

Gluconeogenesi: Tessuti e Substrati

Glucosio
Cervello
e tessuto
nervoso
GLICOLISI
GLUCONEOGENESI
Fruttosio 6-fosfato
F-2,6-BP
+)
AMP
+
F-2,6-BP
ATP
-
Fosfofrutto-
chinasi
Fruttosio
1,6-bisfosfatasi
6
AMP
Citrato
H+
Citrato
Fruttosio 1,6-bisfosfato
1 Parchietappe
Fosfoenolpiruvato
ADP
F-1,6-BP
+)
Fosfoenol-
piruvato
carbossichinasi
ATP
Piruvato
chinasi
Ossalacetato
Alanina
Piruvato
carbossilasi
Piruvato
+
Acetil CoA
ADP
Tessuti che sintetizzano glucosio
Tessuti che usano glucosio come
fonte di energia primaria
Alanina
Piruvato
Altri
aminoacidi
glucogenici
Lattato
Muscolo
Fegato
Midollare
dei reni
Corticale
dei reni
Eritrociti
Testicoli
10/21

Origine dei Substrati per la Gluconeogenesi

FEGATO
MUSCOLO
Glucosio
6-fosfato
Glucosio
Glucosio
1
Gluconeogenesi
Glicolisi
Glicogeno
1
2
Piruvato
Piruvato
t
Ciclo di CORI
Lattato
Lattato
Alanina
Alanina
Ciclo GLUCOSIO-ALANINA
Degradazione
delle proteine
1- Glicolisi anaerobia
2 - transaminazioni
11/21

Ciclo di Cori

Glucosio
Glucosio
6ATP
Glucosio
gluconeogenesi
glicolisi
2 Lattato
Sangue
2ATP
2 Lattato
Fegato
2 Lattato
(a)
Eritrocita
12/21

Metabolismo Glucidico nel Digiuno

Adrenalina
Glucagone
Fegato
Muscolo
Glicogeno
Glicogeno
^ Glicogenolisi ^
-
Glucosio
6-fosfato
Glucosio
6-fosfato
V Glicolisi
1
^ Gluconeogenesi
Piruvato
Piruvato
13/21

Seconda Priorità: Nutrire i Tessuti che Fanno a Meno del Glucosio

La mobilizzazione dei triacilgliceroli depositati nel tessuto
adiposo fornisce acidi grassi e precursori dei corpi chetonici.
w
Glicogeno
SANGUE
ADPOCITA
FEGATO
Glucosio 6-P
Glucosio
Glucosio
1
TCA
Piruvato
Triacilglicerolo
Acetil CoA
->
Corpi chetonici
Corpi
chetonici
Acidi grassi
Glicerolo
Acidi grassi
Acidi grassi
Acidi grassi
SANGUE
I
Precursori
gluconeogenici
Glicerolo
TESSUTI PERIFERICI
14/21
Acetil CoA
TCA

Mobilizzazione dei Triacilgliceroli

Hormone
Receptor
Adenylyl cyclase
Adipocyte
CAMP
ATP
protein kinase
Fatty acids
triacylglycerol
lipase
Glycerol
Serum
albumin
Bloodstream
ATP
CO2
Fatty acid
transporter
ß oxidation,
citric acid cycle,
respiratory chain
Myocyte (muscle)
Mobilizzazione
dei
triacilgliceroli
conservati
nel
tessuto adiposo
Insulina
(livello basso)
Adrenalina
(livello alto)
Recettore
Recettore
Adenilato
ciclasi
ATP
CAMP + PP
Lipasi
p sensibile agli ormoni
(inattiva)
ATP
+
Fosfatasi
Proteina chinasi attiva
ADP
TRIACILGLICEROLO
P
I
Lipasi
sensibile agli ormoni
(attiva)
Acidi grassi
DIACILGLICEROLO

Metabolismo nei Tessuti Periferici

TESSUTI PERIFERICI
SANGUE
Amminoacidi
ch
CORPI CHETONICI
Acidi grassi
Ammino-
acidi
Proteine
Acetil CoA
TCA
MUSCOLO
Corpi chetonici
B-ossidazione
TCA
16/21

I Corpi Chetonici: Struttura e Conversione

O
CH3C - CH2 - C-O"
Acetoacetato
spontaneamente
3-Idrossibutirrato
deidrogenasi
NADH
+ H+
CO2
NAD+
0
CH3 - C-CH3
H
1
O
CH3-C - CH2 -C-O"
-
OH
Acetone
3-Idrossibutirrato
17/21

Sintesi dei Corpi Chetonici nel Fegato

Tria
w
Acetil CoA
Corpi chetonici
Corpi
chetonici
SAI
Acidi grass
Acidi grassi
FEGATO
Acidi grassi
Acidi grassi
S
Precursori
gluconeogenici
2 Acetil CoA
CoA
Acetil CoA
CoA
3-Idrossi-3-metilglutaril CoA
Acetoacetil CoA
Acetil CoA
Acetoacetato
Acetoacet:
NADH + H+
NAD+
Acetone
3-Idrossibuti
3-Idrossibutirrato
-
TCA
18/21

Funzione dei Corpi Chetonici

I corpi
chetonici
Fonte di energia per
• cuore
• muscolo scheletrico
• reni
• cervello
SANGUE
TESSUTI PERIFERICI
(per esempio il MUSCOLO)
2 Acetil CoA
Acetoacetil
CoA
Succinato
CICLO DEI TCA
Tioforasi
Succinil CoA
Acetoacetato
Acetoacetato
co.
N
NADH + H+
Acetone
NAD+
3-Idrossibutirrato
3-Idrossibutirrato

Importanza dei Corpi Chetonici e Acidi Grassi

I corpi chetonici sono prodotti dal catabolismo lipidico e
amminoacidico dal fegato.
Gli acidi grassi rappresentano una ottima fonte di energia sia
per i muscoli sia per il miocardio.
PERCHE' IL FEGATO SINTETIZZA CORPI CHETONICI?
Il cervello ha scarsa capacità di ossidare gli acidi grassi.
Durante il digiuno i corpi chetonici possono sostituire
il glucosio come fonte di energia
Nell'età neonatale i corpi chetonici fungono da precursori per la
sintesi di specifici lipidi cerebrali.
Il fegato non usa corpi chetonici perchè non esprime la
TIOFORASI
20/21

Proteine Muscolari come Fonte di Amminoacidi

Le proteine muscolari possono fungere da fonte di
amminoacidi glucogenici e chetogenici
SANGUE
Amminoacidi
ch
Acidi grassi
Ammino
acidi
Proteine
Acetil CoA
TCA Y
MUSCOLO
Corpi chetonici
21/21