Complejo del receptor para el antígeno del linfocito B

Estructura del receptor para el antígeno del linfocito B

El receptor del linfocito B para el antígeno es una forma transmembrana de una molécula de anticuerpo asociada a dos cadenas transmisoras de señales.

La IgM y la IgD de membrana, son los receptores para el antígeno de los linfocitos B vírgenes, y presentan colas citoplasmáticas muy cortas para transmitir las señales generadas tras el reconocimiento del antígeno. Las señales mediadas por la Ig las producen otras dos moléculas, conocidas como Iga e Igß, que están unidas por enlaces disulfuro entre sí y se expresan en los linfocitos B asociadas de forma no covalente a la Ig de membrana. Estas proteínas contienen motivos ITAM (Motivos Tirosina de Activación del receptor Inmunitario) en sus colas citoplasmáticas, y forman el complejo del BCR. Las colas de Iga e Igß se asocian físicamente a tirosinas quinasas de la familia SRC, como LYN, FYN y BLK. Los complejos BCR en los linfocitos B que han cambiado de clase, como los linfocitos B de memoria, contienen Ig membranarias que pueden ser de las clases IgG, IgA o IgE. Las moléculas de la IgG y la IgE de membrana tienen colas citoplasmáticas más largas que contienen una estructura conservada denominada secuencia de tirosina de la cola de la Ig (ITT), que es similar en secuencia (y función) a una estructura de transducción de señales de la cola citoplasmática del receptor coestimulador CD28 de los linfocitos T.

Inicio de la señal por el receptor del linfocito B

El inicio de la señal por los antígenos se produce por el entrecruzamiento del BCR. El entrecruzamiento de la IgM y la IgD de membrana por antígenos multivalentes acerca a las proteínas quinasas de la familia SRC asociadas a Iga e Igß como LYN entre sí. La interacción física consiguiente de las moléculas de quinasa activa completamente estas enzimas, lo que las capacita para fosforilar las tirosinas de las ITAM de la Iga y la Igß. La fosforilación de tirosinas de ITAM desencadena todos los acontecimientos transmisores de señales que se producen a continuación del BCR. Los receptores Ig entrecruzados entran en balsas lipídicas, donde se concentran muchas proteínas adaptadoras y moléculas transmisoras de señales, junto con tirosina quinasas de la familia SRC, como LYN, FYN y BLK. Las tirosinas fosforiladas en las ITAM de la Iga y la Igß proporcionan lugares de acoplamiento para los dominios SH2 en tándem de la tirosina quinasa SYK. SYK es homólogo a ZAP70 y tiene funciones similares en los linfocitos B a las de ZAP70 en los linfocitos T. SYK se activa cuando se asocia a tirosinas fosforiladas de ITAM y puede ser fosforilada en tirosinas específicas por las quinasas de la familia SRC asociada al BCR, lo que aumenta la activación. Las familias SRC y SYK contribuyen a la activación de BTK, una tirosina cinasa importante en los linfocitos B.

Papel del receptor para el complemento CR2/CD21 como correceptor para los linfocitos B

La activación de los linfocitos B se ve aumentada por señales que proporcionan proteínas del complemento y el complejo del correceptor CD21, que vincula la inmunidad innata con la respuesta inmunitaria humoral adaptativa. Los polisacáridos de la superficie microbiana y los polisacáridos liberados pueden activar el sistema del complemento por las vías alternativa y de la lectina durante las respuestas inmunitarias innatas sin la presencia de anticuerpos. Lasproteínas y otros antígenos que no activan el complemento directamente pueden unirse a anticuerpos preexistentes o a anticuerpos producidos pronto en la respuesta, y estos complejos antígeno-anticuerpo pueden activar el complemento por la vía clásica. El componente clave del sistema es una proteína denominada C3 y su escisión da lugar a la producción de una molécula denominada C3b, que se une de forma covalente al microbio o al complejo antígeno-anticuerpo. El C3b se puede degradar, a su vez, en un fragmento conocido como C3d, que permanece unido a la superficie microbiana o al complejo antígeno- anticuerpo. Los linfocitos B expresan un receptor para C3d denominado Receptor para el complemento tipo 2 (CR2 o CD21). El complejo C3d y antígeno o C3d y complejo antígeno- anticuerpo se une a los linfocitos B, y la Ig de membrana reconoce el antígeno y el CR2 al C3d unido.

El CR2 se expresa en los linfocitos B maduros en forma de un complejo con otras dos proteínas de membrana, CD19 y CD81. El complejo CR2-CD19-CD81 se denomina, a menudo, complejo del correceptor del linfocito B, porque el CR2 se une a los antígenos a través del C3d unido, al mismo tiempo que la Ig de membrana se une directamente al antígeno. La unión del C3d al receptor para el complemento del linfocito B acerca el CD19 a las quinasas asociadas al BCR y las tirosinas de la cola citoplasmatica de CD19 se fosforilan con rapidez. Esto conduce a la activación de la PI3-quinasa, que genera PIP3 (Fosfatidil Inositol Trifosfato) que a su vez se une y activa a BTK y PLCy2 de una forma analoga a como lo hace la activación de PDKI y de PLCy1 en los linfocitos T. El resultado neto de la activación del correceptor es que la respuesta del linfocito B estimulado por el antígeno aumenta mucho. Las proteínas del complemento no son las únicas moléculas del sistema inmunitario innato que activan los linfocitos B. Otros ligandos del sistema inmunitario innato, como la flagelina y los ácidos nucleicos microbianos, también pueden activar los linfocitos B a través de los receptores tipo Toll (TLR, Toll-like receptors). Los productos microbianos se unen a los receptores TLR situados en los linfocitos B, lo que aumenta la activación del linfocito B. Estos receptores de reconocimiento del patrón facilitan señales que potencian o cooperan con las procedentes del complejo del BCR durante la activación del linfocito B.

Vías de transmisión de señales a continuación del receptor del linfocito B

Tras la unión del antígeno al BCR, SYK y otras tirosinas quinasas activan numerosas vías de transmisión de señales situadas a continuación que están reguladas por proteínas adaptadoras. SYK activada fosforila tirosinas fundamentales en las proteínas adaptadoras, como SLP65. Esto facilita el reclutamiento en estas proteínas adaptadoras de otras enzimas que contienen el dominio PTB (ligador de fosfotirosina) y SH2, como las proteínas de intercambio del nucleótido guanina que pueden activar por separado RAS y RAC, PLCy2 y la tirosina cinasa BTK, entre otras. El reclutamiento facilita la activación de estas proteínas, que contribuyen por separado a la activación de vías distintas de transmisión de señales.

La vía de la quinasa RAS-MAP se activa en los linfocitos B estimulados por el antígeno. El factor de intercambio de GTP/GDP SOS se recluta hasta la proteína adaptadora SLP65 a través de la unión de GRB2. RAS se convierte entonces, gracias a SOS, de una forma inactiva unida a GDP a una forma activa unida a GTP. Esto contribuye a la activación de la quinasa MAP ERK. De forma paralela, la activación de la pequeña proteína G RAC contribuye a la activación de la vía de la quinasa MAP JNK.Una fosfolipasa C del fosfatidilinositol (PLC) se activa en respuesta a las señales del BCR y esto facilita, a su vez, la activación de vías de transmisión de señales situadas a continuación. En los linfocitos B, la isoforma dominante de la PLC es la isoforma y2, mientras que los linfocitos T expresan la isoforma y1 de la enzima. PLCy2 se activa cuando se une a la proteína adaptadora SLP65 y es fosforilada por BTK. La PLC activa escinde el PIP2 de membrana para dar lugar al IP3 soluble y deja DAG en la membrana plasmática. El IP3 moviliza el calcio desde los depósitos intracelulares, lo que lleva a una elevación rápida de la concentración de iones de calcio citoplasmáticos, que aumenta posteriormente debido a una entrada de calcio desde el medio extracelular. La transducción de señales del calcio contribuye a la activación de NFAT también en los linfocitos B, de forma análoga a los fenómenos descritos en los linfocitos T. En presencia de un calcio elevado, el DAG activa algunas isoformas de PKC (sobre todo PKCß en los linfocitos B), que fosforilan los aminoácidos serina y treonina de proteínas situadas a continuación.

La activación de la PKCß a continuación del BCR contribuye a la activación del NF-KB en los linfocitos B estimulados por el antígeno. Este proceso es similar al de los linfocitos T activados por la PKCO, la isoforma de PKC presente en los linfocitos T.

La fosforilación de tirosinas en varios adaptadores en los linfocitos B permite el reclutamiento y activación de la PI3-quinasa. Esta enzima facilita acontecimientos celulares cruciales, como la supervivencia celular, en los linfocitos B activados.

Estas cascadas de transmisión de señales llevan al final a la activación de factores de transcripción que inducen la expresión de genes cuyos productos son necesarios para las respuestas funcionales de los linfocitos B. Algunos de los factores de transcripción que se activan debido a la transducción de señales mediada por el receptor para el antígeno en los linfocitos B son FOS (a continuación de la activación de RAS y ERK), JUN (a continuación de la activación de RAC y JNK), que conforman el factor de transcripción AP-1 y NF-KB (a continuación de la activación de BTK PLCy2 y PKCB. Estos y otros factores de transcripción estimulan la proliferación y la diferenciación de los linfocitos B.

Tanto la IgM como la IgD de membrana en los linfocitos B vírgenes, y la IgG, la IgA y la IgE en los linfocitos B que han sufrido un cambio de isotipo, utilizan las mismas vías de transmisión de señales. Esto se debe a que todos estos isotipos de Ig de membrana se asocian a la Iga y la Igß. Sin embargo, en los linfocitos B de memoria que expresan IgG o IgE de membrana, presentan una estructura ITT, cuyo el residuo de tirosina es fosforilado, y recluta el adaptador GRB2 que incrementa tanto la activación de la ERK como la transducción de señales del Ca++.

Atenuación de las señales del receptor inmunitario

La activación de los linfocitos tiene que estar muy bien controlada con el fin de evitar los daños colaterales a los tejidos del hospedador durante las respuestas inmunitarias contra los antígenos extraños. Además, el sistema inmunitario necesita mecanismos que impidan las reacciones contra los antígenos propios.

Las señales inhibidoras en los linfocitos estan mediadas, sobre todo, por receptores inhibidores y también por enzimas conocidas como ubiquitina ligasas E3, que marcan algunas moléculas transmisoras de señales para su degradación. Las respuestas funcionales de