Las Moléculas CMH: Complejo Mayor de Histocompatibilidad en Biología

LAS MOLÉCULAS CMH

Aunque el trasplante de órganos y tejidos es sin duda uno de los grandes avances de la medicina moderna, durante siglos solo se lo concebía en el contexto de mitos, leyendas o milagros; desde las machos cabríos de la mitología griega, en referencia a seres con características humanas y animales, hasta los casos atribuidos en el cristianismo a san Cosme y san Damián, autores del «milagro» que supuso el trasplante de la pierna de un cadáver a un soldado. A lo largo de la historia, han sido numerosas las alusiones en la literatura y el arte a esta práctica. Hasta bien avanzado el siglo xx, no se establecen las bases inmunológicas del rechazo y la toleran- cia tisular, ¡trabajando con implantes de pie! para tratar quemaduras cutáneas. En este sentido, cabe destacar la contribución de Peter Medawar duran- te la Segunda Guerra Mundial, que estableció que el sistema inmune diferenciaba tejidos y que era capaz de atacar y destruir injertos provenientes de individuos genéticamente diferentes, lo cual le mereció el Premio Nobel de Medicina en 1960.

Paralelamente, Jean Dusset describe el complejo de genes de histocompatibilidad en el hombre, que denomina Human Leucocyte Antigens (HLA); en sus investigaciones con otros dos inmunólogos, George Snell y Baruj Benacerraf, sientan las bases del papel del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en el sistema inmunitario y su relación con el éxito o fracaso del trasplante. Par sus investigaciones obtuvieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1980.

Inicialmente solo se conocía el papel de esas mole- culas en la compatibilidad hística: al ser expresadas par las células marcan la diferencia entre /o propio y lo extraño, y pueden inducir en el receptor de un trasplante una respuesta inmunitaria que conduce al rechazo del injerto.

Aunque la existencia del CMH se descubrió por su papel en el rechazo o aceptación de un injerto, no parece Iógico que esa sea su función natural, ya que no tiene sentido pensar que un individuo nace preparado o no para ser trasplantado.

El enigma se aclaró cuando se comprobó que el papel biológico fundamental de los antígenos CMH es la presentación de antígenos al linfocito T para el inicio de la respuesta adaptativa

EL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) es un conjunto de genes cuyos productos (las moléculas que codifican) están implicados en la presentación de antígenos a los linfocitos y en la diferenciación de lo propio y lo ajeno en el sistema inmunitario.

Estos genes están dispuestos a lo largo de un segmento continuo y largo del ADN en el cromosoma 6 humano y en el 17 murino. En los humanos, el complejo se denomina HLA (antígenos leucocitarios humanos), mientras que en los ratones se denomina H-2.

Los genes del HLA

El HLA está situado en el cromosoma 6, y sus genes se organizan en tres regiones que codifican distintas clases de moléculas.

Región I: genes de clase I: En esta región se localizan seis loci (A, B, C, E, F y G), que codifican las moléculas CMH-1 o de clase I. Se distingue entre:

• Moléculas de clase I clásicas. Están codifica- das par los loci A, B y C, y se descubrieron antes. Son proteínas que se expresan en la superficie de casi todas las células nucleadas y las «mar- can» como propias del organismo.

• Moleculas de clase I no clasicas. En los loci E, F y G se codifican moleculas con funciones específicas en el proceso inmune. La expresión de estas moléculas se limita a ciertos tipos específicos de células. Aunque no se conocen las funciones de todos estos productos génicos, algunos pueden tener papeles muy específicos en la inmunidad.

Region II: genes de clase II: En esta región se localizan las loci DP, DQ y DR, que codifican las moléculas CMH-11 o de clase II. Hay además otro locus, el DM, cuyos productos intervienen en el plegamiento correcto de las cadenas de las moléculas de clase II.Las moléculas de clase Il son proteínas formadas par dos cadenas (a y B), pero al contrario de lo que ocurre con las de clase I, ambas cadenas están codifica- das par genes del HLA. Estas moléculas se expresan solo en las células presentadoras de antígenos (macrófagos, células dendríticas y linfocitos B).

Region III: genes de clase III: Los genes de esta región codifican, además de otros productos, varias proteínas con funciones inmunitarias, como los componentes del complemento C4, C2 y Factor B, el TNF (factor de necrosis tu- moral) y otras citocinas proinflamatorias, y proteínas de estrés.

Las moléculas codificadas en esta región, aunque son críticas para la función inmune, no tienen nada en común con las de clase I ni con las de la clase II.

La variabilidad genetica

El conjunto de genes del HLA es el más polimórfico del genoma humano, entendiendo que:

Los genes polimórficos son aquellos cuya secuencia de nucleotidos varía con relativa frecuencia entre los individuos de la población.

Para el estudio de esta variabilidad, el European Bioinformatics Institute desarroll6 en 2003 la base de datos IPD, que proporciona un sistema centralizado de estudio del polimorfismo de genes del sistema inmune. Posteriormente desarroll6 la base de datos IMGT/HLA (lmMunoGeneTics Project/HLA), especializada en las secuencias del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y que incluye las secuencias oficiales del Comité de Nomenclatura de la OMS para los factores del sistema HLA. La base de da- tos IMGT/HLA contiene actualmente 14.015 secuencias alélicas.

La nomenclatura de todos estos alelos debe estar estandarizada para que la información pueda ser interpretada y compartida por los investigadores. Tras numerosas modificaciones, en 2010 se acordó que el nombre de los alelos se forme por el prefijo «HLA-» seguido por el nombre del gen, cuatro campos numéricos y, en ocasiones, una letra, con distintos separadores entre todos ellos.

La herencia del HLA

Los alelos del HLA que un individuo concreto tiene en un cromosoma constituyen un haplotipo.

Un haplotipo es un grupo de genes que se heredan en bloque, sin apenas recombinación. Esto significa que cada uno de los progenitores aporta en bloque el haplotipo correspondiente a un cromosoma. La herencia es:

Autosómica o no ligada al sexo, ya que el HLA está en un gen autosómico (no se encuentra en el cromosoma X ni en el Y).

Monofactorial, porque la expresión de las moléculas depende de la transmisión de un solo gen. Es decir, si un individuo tiene el alelo B7 en un locus B expresara la proteína B7, inde- pendientemente del alelo que haya en el locus B del cromosoma homólogo.

Dominante. Los haplotipos de ambos progenitores se expresan en la membrana celular del descendiente, lo que demuestra que existe codominancia entre ellos. Es decir, si un individuo tiene en el locus B de un cromosoma el alelo B7 procedente del haplotipo materno y en el otro cromosoma del par, el alelo B14 procedente del haplotipo paterno, expresara en sus membranas tanto la proteína B7 como la B14.

Pero la investigación del polimorfismo del HLA muestra que la realidad no se corresponde totalmente con estas previsiones, ya que algunos haplotipos se encuentran en mayor frecuencia de la esperada. Este fenómeno se conoce como desequilibrio de ligamiento.

La expresión de las moléculas CMH

Cada individuo tiene en su dotación genética dos haplotipos HLA: el que ha recibido de la madre y el que ha recibido del padre. Puesto que la herencia es monofactorial y los genes codominantes, el resultado es:

Moléculas de clase I. Su cadena a esta codificada por genes del HLA. Por tanto, cada individuo tiene en su dotación genética dos alelos de los genes HLA-A, HLA-8 y HLA-C.

Moléculas de clase II. En este caso es un poco más complejo, ya que las dos cadenas de las moléculas están codificadas en el HLA:-

• HLA-DP: está formado por el DPA (que codifica la cadena a de la molécula) y el DPB (que codifica la cadena ß de la molécula). Por tanto, cada individuo tiene en su dotación genética dos alelos DPA (uno de cada progenitor) y dos alelos DPB (uno de cada progenitor).

• HLA-DQ: también está formado por DQA y DQB. igual que en el caso anterior, cada individuo tiene en su dotación genética dos alelos de cada tipo.

• HLA-DR: la cadena a esta codificada por el DRA, por lo que cada progenitor aportara un alelo DRA. La codificación de la cadena ß es más compleja, ya que hay cuatro loci posibles, de los cuales no se presentan más de tres funcionales en un individuo, ni más de dos en un mismo cromosoma.

Típicamente no hay mucha recombinación entre los genes de loci diferentes, por ejemplo, DRA con DQB, y cada haplotipo tiende a heredarse como una sola unidad, como ya se ha explicado. Sin embargo, algunos haplotipos contienen loci DRB adicionales que producen cadenas ß que se ensamblan con DRA, y algunas moléculas DQA codificadas por un cromosoma se pueden asociar a las DQB codificadas por el otro cromosoma, de forma que el número total de moléculas de la clase II que se expresa puede ser mucho mayor que seis.

Estos genes no se expresan indistintamente en todas las células, así:

• Los genes de clase I se expresan en la membrana de todas las células nucleadas, con la excepción de trofoblastos y espermatozoides. Tampoco se expresan en los glóbulos rojos. Estas células, por tanto, tendrán seis moléculas CMH-1 en sus membranas.

• Los genes de clase II se expresan solamente en las células presentadoras de antígenos. Estas celulas tienen sus moléculas CMH-1, coma cualquier otra célula, y además moléculas CMH-11 por su condición de célula presentadora; en consecuencia, expresan en su superficie seis moléculas CMH-1 más seis u ocho moléculas CMH-11

LAS MOLÉCULAS CMH

Las moléculas codificadas por los genes HLA están implicadas, como ya se ha señalado, en la presentación de antígenos a los linfocitos y en la diferenciación de lo propio y lo ajeno en el sistema inmunitario.

Moléculas CMH-I y CMH-II

Las moléculas codificadas por las regiones I y II tienen caracteres estructurales comunes, y ambas participan en el procesamiento y presentación antigénicas.

Moléculas CMH-I: Son glucoproteínas de superficie cuya función principal es la identificación de lo propio; por ello se expresan en la membrana de todas las células nucleadas, con la excepción de los trofoblastos y los espermatozoides. Tampoco se expresan en los eritrocitos.

Están constituidas por dos cadenas:

• Una cadena a, de unos 44 kD y constituida por tres dominios (a1, a2 y a3). En un extremo presenta una porción aminoterminal (a1) y en el otro, una porción carboxiterminal. El extremo carboxiterminal se localiza en el citoplasma celular.

• Una cadena ß más pequeña, de unos 12 kD, se denominaß2-microglobulina ( B2-M). Esta cadena se une por un extremo al dominio a1 de forma no covalente, mientras que el otro extremo queda libre, es decir, sin fijar a la membrana celular. Estructuralmente es homóloga a un dominio constante de una molécula de inmunoglobulina.

La cadena ß esta codificada por genes que no pertenecen al CMH.

La región de las moléculas de clase I que interactúa con los antígenos está formada por unos 180 aminoácidos, que se disponen en forma de «M», con unos 90 aminoácidos en cada pico de la M y con la zona de unión al péptido en la depresión o valle de la M. Este valle presenta el tamaño apropiado para unir péptidos de entre 9 y 11 aminoácidos.

Moléculas CMH-II

Son glucoproteínas que se expresan sobre todo en células presentadoras de antígenos (macrofagos, células dendríticas y linfocitos B), en que presentan péptidos procesados a los linfocitos Th (CD4+).