Glicogenolisi: degradazione del glicogeno e regolazione enzimatica

Glicogenolisi: Struttura e Variazioni

GLICOGENOLISIa(1-4) glicosidico Legame HO H HO H HO + H HO H HO H HO ON H HO H HO H - H A I = H 1 non riducenti CH,OH HO HO CH2 CHỊOH HO'HO Estremità 1 0 HO H HO H HO H - QH H HO H HO H a(1-6) glicosidico H H H a H HO HO CH, OH CH, OH H HO 1 H HO L.K. IK riducente Estremità J.K - A Legame ramificazione Punto di

Contenuto Epatico di Glicogeno

GLICOGENOLISIContenuto epatico di glicogeno Pranzo Cena Prima colazione 8 Mezzogiorno 16 20 Mezzanotte 4 8 Figura 15.47 Variazioni del contenuto di glicogeno epatico tra i pasti e durante il digiuno notturno. EdiSES Devlin Biochimica con aspetti clinici EdiSES

Enzimi Chiave della Glicogenolisi

Glicogeno Fosforilasi

L'enzima 1 della glicogenolisi: glicogeno fosforilasi La glicogeno fosforilasi catalizza la fosforolisi dei legami «(1-4) glicosidici con produzione di glucosio-1-fosfato (G-1P). Glicogeno(n) + Pi Glucosio-1-P + glicogeno(n-1) L'enzima riesce a far rilasciare G-1P solo dalla parte non riducente e solo se il residuo di glucosio si trova ad almeno 5 residui dal punto di ramificazione. Utilizza il piridossal-fosfato come gruppo prostetico, un derivato della vitamina B6

Fosfoglucomutasi

L'enzima 2 della glicogenolisi: fosfoglucomutasi La fosfoglucomutasi catalizza l'isomerizzazione del glucosio-1-P a glucosio-6-P. Enzima Ser O CH-0-P-O 1 1 2 HOCH 2 H -O. H H OH H HO OPOS H OH Glucosio-1-P O3POCH2 H O H H OH H 2- HO OPO3 H OH Glucosio-1,6-P -203POCH2 H H H OH H HO OH H OH Glucosio-6-P Enzima Enzima Ser I O CH-O-P-O I O Ser 1 CH OH 1 2- La fosfoglucomutasi agisce in condizioni di equilibrio.

Il glucosio-6-P può entrare direttamente nella glicolisi o nella via dei pentosi fosfato secondo le necessità. In questo caso l'azione della esochinasi non è richiesta. Solo nelle cellule epatiche è presente anche un altro enzima, la glucosio-6-fosfatasi che catalizza la reazione: glucosio-6-P + H2O glucosio + Pi Questa reazione risulta di notevole importanza per il mantenimento costante della concentrazione di glucosio ematico. Infatti solo il glucosio e non la sua forma fosforilata, può attraversare la membrana degli epatociti e quindi entrare nel circolo sanguigno. Gli altri tessuti, principalmente quello muscolare e nervoso, sono privi di questo enzima e pertanto mantengono il glucosio, sotto forma fosforilata, al loro interno.

Enzima Deramificante

L'enzima 3 della glicogenolisi: enzima deramificante L'enzima deramificante del glicogeno (a-1-4 transglicosidasi, glicosil trasferasì) agisce a 4 residui dal punto di ramificazione, in quanto la glicogeno fosforilasi non riesce ad agire oltre tale punto. L'enzima deramificante catalizza prima il trasferimento di una unità trisaccaridica da questo punto all'estremità non riducente dell'altra catena. Attività trasferasica Attività glicosidasica Successivamente l'enzima catalizza anche l'idrolisi del legame a 1-6 glicosidico dell'ultimo residuo della ramificazione. Si ottiene così una molecola di glucosio non fosforilata.

glicogeno fosforlasi (6) P, + 18 (6) Glucosio 1-lostato -P enzima deramificante (attività trasferasica) enzima deramificante (attività glucosidasica) > Glucosio Figura 15.50 La glicogenolisi richiede l'azione concertata della glicogeno fosforilasi e dell'enzima deramificante del glicogeno. Devlin Biochimica con aspetti clinici EdiSES EdiSES

Regolazione della Glicogeno Fosforilasi

Regolazione della glicogeno fosforilasi Glucagone; Adrenalina + CAMP Insulina fosforilasi + chinasi b ATP P . + E .. fosfoprotein fosfatasi CAMP protein chinasi A H2O + fosforilasi chinasi a )-P ADP ATP Glucosio O Fosforilasi b .......... AMP Fosforilasi a . ATP ··· Pi H2O fosfoprotein fosfatasi + CAMP Insulina Figura 15.54 Regolazione della glicogeno fo- sforilasi attraverso modificazioni covalenti ed effettori allosterici. La fosforilazione converte la glicogeno fosforilasi e la fosforilasi chinasi dalla for- ma b inattiva alla forma a attiva. EdiSES Devlin Biochimica con aspetti clinici EdiSES Ća2+ ADP

Regolazione Mediante Modificazioni Covalenti

Regolazione mediante modificazioni covalenti L'attività della glicogeno fosforilasi può essere regolata mediante fosforilazione/defosforilazione. Il residuo di serina in posizione 14 presente su entrambe le subunità dell'enzima può essere fosforilato ad opera di una fosforilasi chinasi. La regolazione dell'attività dell'enzima mediante fosforilazione/ defosforilazione è dipendente dagli ormoni glucagone, adrenalina e insulina. Ser 14 OH OH Ser 14 Glicogeno fosforilasi b meno attiva 2 Pİ 2 ATP Fosforilasi fosfatasi Fosforilasi chinasi 2 ADP 2 H,O Ser 14 P P Ser 14 Glicogeno fosforilasi a più attiva

Adrenalina ! cellula muscolare Recettore I Proteine G Glucagone cellula epatica Adenilato ciclasi 1 CAMP Proteina chinasi A (PKA) I Fosforilasi b chinasi Glicogeno fosforilasi a enzima-P (attivo) Degradazione glicogeno

Interruzione del Segnale Ormonale

Interruzione del segnale Quando l'ormone non è più presente tutta la via si interrompe: La glicogeno fosforilasi ritorna ad essere inattiva e la degradazione del glicogeno viene bloccata.

Regolazione della Sintesi e Degradazione del Glicogeno

Regolazione della sintesi (glicogenosintesi) e della degradazione (glicogenolisi) del glicogeno

Stimolazione della Glicogenolisi Epatica

Glucagone e adrenalina stimolano la glicogenolisi nel fegato Glucagone Adenilato Adrenalina Recettore del glucagone ciclasi Recettore B-adrenergico C Gs++ ++Gs ATP Y CAMP Glicogeno UDP-glucosio Glucosio 1-P Piruvato Glucosio GRASSO Glucosio Glucosio Membrana plasmatica Figura 15.58 Il glucagone e i ß-agonisti (adre- nalina) stimolano la glicogenolisi epatica me- diata dall'AMP ciclico. Vedi le legende delle Figu- re 15.17 e 15.23. EdiSES Devlin Biochimica con aspetti clinici EdiSES

Adrenalina Fosfolipasi C Recettore a-adrenergico MPIP24 + IP3 Ca2+ Diacilglicerolo + Ca2+ Reticolo endoplasmatico Glicogeno - UDP-glucosio Glucosio 1-P Glucosio 6-P Glucosio Glucosio Membrana plasmatica Figura 15.59 L'inositolo trisfosfato (IP3) e il Ca2+ mediano la stimolazione della glicogenoli epatica attraverso gli «-agonisti. Il recettore «-adrenergico e il trasportatore del glucosio sor componenti intrinseci della membrana plasmatica. Anche il fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato (PIP è un componente della membrana plasmatica. EdiSES Devlin Biochimica con aspetti clinici EdiSES

Stimolazione della Glicogenolisi Muscolare

L'adrenalina stimolala glicogenolisi nel cuore e muscolo scheletrico Adrenalina Recettore B-adrenergico Adenilato ciclasi + Gs> + ATP CAMP Glicogeno + UDP-glucosio Glucosio 1-P Glucosio 6-P + Piruvato Lattato CO2 Membrana plasmatica Lattato Devlin Biochimica con aspetti clinici EdiSES EdiSES Figura 15.61 I B-agonisti (adrenalina) stimolano la glicogenolisi muscolare mediata dall'AMP ciclico. Il recettore ß-adrenergico è un componente intrinseco della membrana plasmatica che stimola l'adenilato ciclasi attraverso una proteina G stimolatrice (G3). In questo modo l'adrenalina garantisce una maggiore disponibilità di glucosio 6- fosfato per la glicolisi

Controllo Nervoso della Glicogenolisi Muscolare

Controllo nervoso della glicogenolisi nel muscolo scheletrico Aumenta la quantità di ATP per soddisfare la richesta energetica per la contrazione muscolare Figura 15.62 Il Ca2+ media la stimolazione della glicogenolisi muscolare indotta dall'eccitazione nervosa. EdiSES Devlin Biochimica con aspetti clinici EdiSES Impulso nervoso via acetilcolina Recettore dell'acetilcolina + 1 Depolarizzazione Ca2+ + Ca2+ Reticolo sarcoplasmatico Glicogeno 0 + UDP-glucosio Glucosio 1-P Glucosio 6-P Piruvato Lattato CO2 Lattato Membrana plasmatica