Patologia Sistematica IV: Modulo Reumatologia e Malattie Autoimmuni

Patologia Sistematica IV - Modulo Reumatologia - Lezione 4

06/12/2023
Sbobinatore 1: Alessia Di Carlo
Revisionatore 3: Valentina Vullo
Sbobinatore 2: Nadia Cesare
Revisionatore 4: Veronica Schembri
Sbobinatore 3: Sofia Valenza
Revisionatore 2024: Luca Butera
Sbobinatore 4: Liselotte Albeggiani
Revisionatore 2024: Roberto Curto
Revisionatore 1: Calogero Di Natale
Revisionatore 2024: Maria Costanza Caruana
Revisionatore 2: Caterina Fazio
Revisionatore 2024: Maria Francesca Santoro
Docente: Chiara Rizzo

Sommario

Sommario

Paragrafo 1: Malattie Autoimmuni ..
3
Limitazioni test-ANA
6
Tipologie degli ANA:
7
Ruolo Patogenetico degli ANA:
8
8
Paragrafo 2: Fenomeno di Raynaud.
......
10
Paragrafo 2.1: Epidemiologia
.....
10
Paragrafo 2.2: Fenomeno di Raynaud primario e secondario
11
Paragrafo 2.3: Cause del fenomeno di Raynaud secondario
11
Paragrafo 2.4: Patogenesi ..
11
Paragrafo 2.5: Iter diagnostico:
11
Paragrafo 2.6: capillaroscopia normale.
12
Paragrafo 2.7: Alterazioni nella capillaroscopia da scleroderma pattern e non scleroderma pattern.
12
Paragrafo 2.9: Differenze tra fenomeno di Raynaud primario e secondario.
Paragrafo 3. Sclerosi sistemica
14
Paragrafo 3.1: Diagnosi.
16
Paragrafo 3.2: Epidemiologia
16
Paragrafo 3.3: Clinica
17
Paragrafo 3.5: Ipertensione arteriosa polmonare.
23
Paragrafo 3.6: Terapia ipertensione polmonare
24
Paragrafo 4: Lupus Eritematoso Sistemico.
26
Paragrafo 4.1: Epidemiologia
27
Paragrafo 4.2: Patogenesi
27
Paragrafo 4.3: Trigger
28
1
Tecniche di individualizzazione degli anticorpi .
14
Paragrafo 3.4: Patogenesi
17Paragrafo 4.4: Fattori di rischio per lo sviluppo del LES
.29
Paragrafo 4.5: Manifestazioni Cliniche associate a LES
29
Paragrafo 4.6: Connettiviti Indifferenziate
31
Paragrafo 4.7: Dominio Muco-Cutaneo
31
Paragrafo 4.8: Coinvolgimento Muscolo-Scheletrico
.33
Paragrafo 4.9: La differenza tra le manifestazioni del LES e dell'artrite reumatoide (AR) (legge slide).35
Paragrafo 4.14: Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS)
37
Paragrafo 4.15: Manifestazioni cliniche .
37
Paragrafo 4.16: Trattamento del lupus.
38
Paragrafo 4.17: SCORE SELENA-SLEDAI
38
Paragrafo 5: LUPUS NEONATALE
39
2

Malattie Autoimmuni

Il Sistema Immunitario normalmente riesce a distinguere le strutture self da quelle non self. In alcuni casi
questo non accade e il Sistema immunitario inizia a produrre autoanticorpi diretti contro strutture self che
normalmente non andrebbero attaccate. Questo, in generale, è il meccanismo patogenetico che sta alla base
delle malattie autoimmuni. Brevi fenomeni autoimmuni transitori possono essere riscontrati in corso di
alcune condizioni come neoplasie, malattie linfoproliferative e malattie infettive acute e croniche *(es.
covid19, dove avveniva un'attivazione smisurata del sistema immunitario in risposta all'infezione, che
causava un aumento della sierologia); in questi casi spesso la positività è transiente. ATTENZIONE:
anticorpo non è equivalente a malattia .*
Non è solo l'anticorpo in sé che causa la malattia, infatti, la positività anticorpale da sola non consente di fare
diagnosi della malattia ma per farla è necessario che ci siano anche, oltre la positività anticorpale, tutta una
serie di criteri e di manifestazioni cliniche.
La comparsa di questi autoanticorpi è dovuta alla perdita della tolleranza immunitaria, ma oltre
all'autoanticorpo, tutto il sistema immunitario partecipa al meccanismo patogenetico che sta alla base della
malattia: quindi alla base c'è un automantenimento dato dal loop del sistema immunitario disregolato che
causa la malattia. Quindi l'anticorpo non fa la malattia, *ma la perdita della tolleranza immunologica *: ci
possono essere dei casi di positività anticorpale che non sviluppano la malattia e viceversa in alcuni pazienti
con patologie autoimmuni non c'è la positività anticorpale.
Gli autoanticorpi specifici possono essere diretti verso particolari strutture (per esempio le cellule della
tiroide) oppure possono essere diretti contro antigeni nucleari, come per esempio gli anticorpi antinucleo.
* Quello che succede nelle malattie reumatiche, che possono essere sistemiche (come si vedrà nel lupus) o
single organ (es. Single organ vascultis) è che gli autoanticorpi sono causa di danno sia perché causano la
formazione di immunocomplessi legandosi agli antigeni e precipitando nei tessuti, sia perché a volte sono
in grado di attivare il complemento, sia perché possono causare un'attivazione aberrante di clori T
autoreattivi; la risposta generata è quindi supportata da tutti i bracci del sistema immunitario.
Sfruttano ,infatti,
la loro porzione FcyR per attivare il complemento, ma anche per permettere
l'attivazione e l'internalizzazione dei toll-like receptors; di questi ultimi disitnguiamo due famiglie: la
prima, rappresentata da quei recettori che sono posti a livello della membrana plasmatica, la seconda da
quelli di tipo endosomale. I primi, come il TLR4, servono a mediare la risposta contro antigeni batterici, i
secondi sono quelli più importanti per noi perché si attivano quando è presente uno stimolo all'interno
della cellula, tra i quali rientrano ad esempio il TRL7 e il TRL9, implicati nelle risposte antivirali.
Nella slide sottostante si può osservare quanto appena detto: l'attivazione aberrante del sistema
immunitario, con produzione di citochine e chemochine che tratteremo nelle singole patologie. Le cellule
coinvolte da ricordare sono sicuramente le APC, tra cui rientrano le cellule dendritiche, macrofagi, cellule
di Lagherans, cellule di Kuppfer, ma anche i linfociti e i neutrofili, ma anche le pDC, ossia le cellule
dendritiche plasmocitoidi, in grado di produrre una rilevante quantità di IFN di primo tipo, implicato sia
nella patogenesi del lupus, che nella sindrome di Sjogren etc .; per questo motivo ad oggi questa molecola è
bersaglio di nuove terapie come il farmaco ANIFROLUMAB, uno dei due farmaci biologici che possiamo
usare nel lupus.

Malattie autoimmuni-autoanticorpi

A
Interferon-a
APC
PDC
S
B
T
Inflammatory
cytokines and
chemokines
B
Autoantibody
Nucleoprotein antigen
3

Malattie autoimmuni reumatologiche

• SISTEMICHE
• LES
• Sclerosi sistemica
• sindrome di Sjogren
• Miositi, *ad oggi denominate IIM: malattie infiammatorie idiopatiche del muscolo, miosite è una
  dizione vecchia*
• Connettiviti miste
• Connettiviti indifferenziate: malattie autoimmuni del sistema connettivo che però non hanno raggiunto
  dei criteri tali da poter essere classificati come una connettivite già nota. Queste connettiviti
  indifferenziate vanno tenute sotto stretto follow up perché nel tempo possono differenziarsi con la
  comparsa di nuovi segni o nuovi sintomi.
• sindrome da anticorpi antifosfolipidi
• INTEMEDIE: di queste non entreremo nel dettaglio
• ORGANO SPECIFICHE: a prevalente interesse del sistema endocrino.

Classificazione connettiviti

Possiamo classificare le connettiviti in due grandi gruppi:
1. Non differenziate
2. Differenziate
La differenza dipende dal fatto che nel primo caso i criteri clinici e/o sierologici non sono sufficienti per fare
diagnosi di malattia definita, ma la condizione patologica del pz può evolvere con caratteristiche tipiche di
una patologia piuttosto che di un'altra.

A livello laboratoristico

Gli ANA sono gli anticorpi anti-nucleo, li chiamiamo in questo modo in quanto riconoscono antigeni a livello
nucleare, se ne conoscono numerosissimi e li differenziamo dagli ENA (Antigeni Nucleari Estraibili), che sono
invece gli antigeni, sempre nucleari, ma che vengono estratti in maniera differente, utilizzando
un'immunofluorescenza diversa.
I bersagli degli ANA sono differenti; abbiamo ANA diretti contro il DNA, che distinguiamo ulteriormente in
quelli diretti contro la doppia elica di DNA, denominati double strand (ds-DNA), e quelli diretti contro il
singolo filamento (ss-DNA). Il bersaglio di questi anticorpi è specificamente l'acido nucleico; ne esistono altri
diretti contro i centromeri e ancora contro i nucleoli.
Gli ENA hanno, invece, un pattern di visualizzazione molto più frammentato, anche detto "speakles". È quindi
fondamentale tenere conto della localizzazione di questi anticorpi perché da questa dipende anche come
appaiono all'immunofluorescenza; questo è particolarmente rilevante se si considera che dal tipo di anticorpo
dipende non solo la malattia ma anche la prognosi e la capacità predittiva di attività della malattia.

Location of nuclear antigens

dsDNA (and ssDNA):
homogeneously distributed
across the nucleus in
non-dividing cells.
Homogeneous staining
seen with antibodies
to ssDNA and
(with chromosomal
staining) with
antibodies to dsDNA.
Chromosomes:
organised from
chromatin for cell
division. Staining
seen with antibodies
to dsDNA
Centromere:
40-60 discrete fine
speckles seen with
centromere antibodies
Extractable Nuclear
Antigens: clusters of
the many ENAs arranged
in ranging sized 'speckles'
across the nucleus
Nucleolar : 2-4 prominent
nucleoli seen in the p2 cells

Test per gli ANA

Il test che ad oggi ci garantisce maggiore accuratezza è l'immunofluorescenza indiretta (IIF) su cellule umane,
con stima del titolo anticorpale. Attraverso delle diluizioni, l'utilizzo di IgG-ANA, lavaggi e aggiunta di anti-
IgGANA che sono fluorescenti, ci permette di visualizzare a che livello sono localizzati gli antigeni contro cui i
nostri anticorpi sono andati a legarsi. Quando avviene il legame avviene la reazione per cui abbiamo la
fluorescenza.
Sostanzialmente sono questi i pattern, anche se su questi è stata eseguita un'ulteriore revisione, perché i titoli
anticorpale sono veramente tantissimi(la professoressa legge la slide, e suggerisce che non dobbiamo essere a
conoscenza di tutti gli anticorpi). E' importante riconoscere i diversi pattern di immunofluorescenza (acquisiti in
seguito all'immunofluorescenza diretta). Se ci si allena acquisendo pratica, è possibile individuare subito non solo
il tipo di anticorpo, ma anche in quale processo patologico è coinvolto, permette quindi di porre un quesito
diagnostico della patologia.
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