Patologia Generale: salute, malattia, eziologia e patogenesi in Biologia

Patologia Generale: Introduzione e Concetti Fondamentali

Patologia I ed Immunologia, Lezione 1, 01/03/24
Prof. Paolo Pinton
PATOLOGIA GENERALE
Il termine patologia deriva da "pathos", ovvero sofferenza, difatti la patologia generale studia le reazioni
fondamentali che sono alla base di tutte le malattie. In particolare, si sofferma sul come e sul perché avviene
il turbamento della salute. Gli scopi della patologia generale sono:

• individuare gli agenti responsabili di malattia;
• individuare i meccanismi innescati che alterano lo stato di omeostasi;
• individuare i modi in cui l'organismo reagisce a tali alterazioni dell'omeostasi.

Si occupa dunque di comprendere i meccanismi molecolari e cellulari che sono alla base della comparsa della
malattia.

Definizioni di Salute e Malattia

Definizione di salute: lo stato di salute è una condizione in cui l'integrità delle funzioni omeostatiche e di
adattamento consentono all'organismo di mantenere costante la sua composizione e le sue funzioni.
Definizione di malattia: turbamento della funzione di uno o più organi che si riflette in una modificazione
dell'omeostasi fisiologica ed induce contemporaneamente uno stato di reattività dell'organismo.

Dinamica della Malattia

La malattia è una condizione dinamica:
morte
periodo di
incubazione
o di latenza
stato di
portatore
malattia
clinica
o subclinica
esposizione
convalescenza
e guarigione
guarigione
periodo
prodromico
regressione
cronicizzazione
periodo di contagiosità
tempo
.

• può venire eliminato l'agente patogeno
  tornando alle condizioni omeostatiche iniziali e si ha
  guarigione;
• si può instaurare una malattia cronica in cui
  si genera un nuovo equilibrio tra organismo e agente
  patogeno;
• se la precedente forma di adattamento non è possibile sopravviene la morte.

Elementi del Processo Patologico

Gli elementi di un processo patologico sono:

• eziologia: studio delle cause che inducono un perturbamento dell'omeostasi dell'organismo, cause
  che possono essere intrinseche (genetiche) o estrinseche (dovute all'ambiente);

Interazioni Genoma-Ambiente (GEX)

È di grande attualità parlare di Gene Environment Interaction (GEX), ovvero di interazioni genoma-ambiente,
fenomeno che riguarda ad esempio i tumori. Certi geni mutati per manifestare la condizione tumorale richiedono
infatti un ambiente che contribuisca allo stato di malattia (ad esempio il tumore al mesotelio o mesotelioma è
associato all'esposizione all'amianto, motivo per cui quest'ultimo è oggi vietato nella maggior parte del mondo).
Si ricordi inoltre che sono necessarie molteplici mutazioni del DNA affinché si sviluppi un tumore e che il gene
oncosoppressore p53 è spesso mutato nelle neoplasie.
Le cause estrinseche possono essere fisiche (radiazioni), chimiche (fumo, idrocarburi, farmaci) o
biologiche (microrganismi e parassiti).
Le mutazioni somatiche (non ereditarie) sono quelle che avvengono in cellule dell'organismo diverse
da quelle della linea germinale, sono casuali e sono dovute a cause estrinseche, quali ad esempio
l'esposizione ai raggi UV.
1Le cause possono essere:

1. determinanti, se da sole causano la malattia;
2. coadiuvanti, se da sole non causano malattia, ma facilitano l'azione di altre cause.

L'organismo può essere:

1. recettivo, se restituisce subito le conseguenze;
2. refrattario, se non ha il recettore per quel determinato patogeno o se quest'ultimo è mutato e
   "non lo vede";
3. resistente, se ha un'immunità innata aspecifica che riesce a difenderlo;
4. reattivo, se a quell'agente risponde adeguatamente.
• patogenesi: studia i meccanismi responsabili della comparsa della malattia che seguono l'azione degli
  agenti eziologici e che alterano conseguentemente l'omeostasi dello stato di salute. La conoscenza dei
  meccanismi patogenetici consente di interrompere la sequenzialità di eventi da cui deriva la
  malattia. Una volta compresi i meccanismi molecolari alla base di uno stato di patologia risulta più
  facile trovare una cura (sviluppando un farmaco adatto);
• modifiche morfologiche: alterazioni strutturali caratteristiche della malattia e diagnostiche del
  processo patologico;
• significato clinico: insieme di alterazioni funzionali che determinano segni, sintomi, decorso e
  prognosi della malattia.

Identificazione della Malattia: Segni e Sintomi

Nell'identificazione della malattia si distinguono:

• segni: ciò che il medico vede o sente durante l'esame;
• sintomi: ciò di cui il paziente si lamenta.

Classificazione delle Malattie

Ci sono diverse modalità di classificazione delle malattie:

• topografica (in base alla regione del corpo maggiormente interessata);
• anatomica (in base all'organo interessato);
• funzionale (in base alla funzione compromessa);
• eziologica (in base alla causa);
• patogenetica (in base al meccanismo d'azione);
• epidemiologica (sulla base di dati statistici).

La definizione di salute ufficiale secondo l'organizzazione mondiale della sanità (WHO) è quella che segue:
"la salute è lo stato di completo benessere fisico, mentale e sociale" (non solo l'assenza di infermità).

Omeostasi

L'omeostasi è la capacità degli organismi viventi di mantenere l'integrità strutturale e l'equilibrio delle
funzioni per mezzo di sistemi di controllo e di regolazione. La regolazione del calcio intracellulare è di
fondamentale importanza in quanto esso è un secondo messaggero. All'esterno della cellula si trova molto
più calcio che non all'interno, in particolare nello stato di riposo si tratta di una differenza di circa 5 ordini
di grandezza (100nM nel citoplasma, 1mM all'esterno). La membrana plasmatica nel lato rivolto all'interno è
2carica negativamente (-80mV), motivo per cui il calcio (positivo) cerca di entrare all'interno, ma la membrana
plasmatica è semipermeabile e l'organismo consuma moltissima ATP per mantenere l'equilibrio (a favore di
una ridotta concentrazione interna di calcio). Essendo il calcio un secondo messaggero (ed essendo molto
scarso nel citoplasma), variazioni anche minime della sua concentrazione all'interno della cellula vengono
viste come segnale. Questo gradiente è presente in tutte le cellule e qualsiasi condizione che perturba questa
omeostasi porta ad una patologia (la quale è dipendente dal tipo di cellula interessata dalla variazione).
Ad esempio, la maggior parte dei malditesta è dovuta ad alterazioni del segnale calcio conseguenti a modifiche dei canali
di membrana. Anche il rilascio dell'insulina, la divisione cellulare e la morte cellulare sono eventi che seguono una
determinata "onda calcio" del citoplasma. Distrofie e fibrosi cistica sono causate da problemi nel segnale calcio.
Affinché si abbia uno stato di salute della cellula è quindi necessario un controllo fine non solo della quantità,
ma anche della decodifica dei segnali che devono indurre una certa variazione della concentrazione di calcio,
atto a mantenere la sua omeostasi. Lo stato patologico (alterazione dell'omeostasi) non sempre porta ad
eliminazione e morte della cellula, si ha infatti una fase di adattamento nel tentativo di tornare alle condizioni
iniziali e se essa è compatibile con la vita non si hanno problemi, mentre in caso contrario seguono malattia ed
infine morte.

Mantenimento dell'Omeostasi

Il mantenimento dell'omeostasi richiede:

• fase di riconoscimento (per comprendere quando la cellula si trova in omeostasi);
• mediatori che consentano la comunicazione (segnali);
• fase di realizzazione (cambiamenti interni utili a conservare l'omeostasi).

Danno Cellulare

Condizioni di danno cellulare catastrofiche sono quelle collegate alla carenza di ossigeno, l'ipossia, o ancor
peggio alla carenza sia di ossigeno che di nutrienti, ossia l'ischemia (prima causa di morte cardiovascolare).
L'ossigeno che respiriamo è fondamentale in quanto raggiunge i mitocondri dove funge da accettore finale di
elettroni nella catena respiratoria. Altre cause di danno cellulare sono gli agenti fisici (radiazioni ionizzanti),
gli agenti chimici (farmaci), gli agenti infettivi e le reazioni immunologiche (ad esempio l'infiammazione,
sono dirette sia contro l'agente patogeno che contro le cellule self infettate).
A seconda dell'agente avremo meccanismi diversi che intervengono a seconda delle caratteristiche delle
cellule, però abbiamo dei sistemi intracellulari biochimici particolarmente sensibili a queste cause di danno:

1. Integrità di tutte le membrane cellulari: non solo della membrana plasmatica ma di tutte le membrane
   cellulari. Un' alterazione incontrollata di qualsiasi membrana cellulare non è compatibile con la vita;
2. Respirazione aerobica;
3. Sintesi proteica;
4. Preservazione dell'integrità del materiale genetico.

3Noi abbiamo sistemi di difesa e risposta a questi insulti, ma se lo stress è eccesivo abbiamo un danno cellulare
che può essere reversibile (quando si ritorna a una condizione di omeostasi) o irreversibile. Se è irreversibile
si ha la morte cellulare, ma negli organismi pluricellulari non è sempre un evento negativo. Nell'interesse
dell'organismo può essere conveniente che alcune cellule muoiano; meglio se muoiono attraverso un processo
che non scatena l'infiammazione.

Morte Cellulare

Tipi di Morte Cellulare

Come possono morire le cellule?
Sono descritti più di 10 diversi tipi di morte cellulare. Ma 3 sono le principali:

• NECROSI: possiamo definirla un "omicidio", non è mai
  voluta da una cellula. La cellula subisce sempre questo
  processo di morte violenta. La cellula si gonfia ed
  esplode rilasciando all'esterno il proprio materiale
  intracellulare che viene visto come estraneo, scatenando
  una risposta infiammatoria. Non riguarda mai una singola
  cellula ma sempre gruppi di cellule. Sempre associata a
  infiammazione.
  NECROSI
  1: rigonfiamento degli organelli
  cellula sana
  3. FAGOCITORI
  2 rottura della
  membrana
  plasmatica
  Durante la necrosi di solito abbiamo dei danni pesanti alla
  funzionalità della cellula, di solito viene compromessa la
  permeabilità delle membrane. Si ha la degradazione di proteine attraverso un taglio incontrollato di queste.
  Esempio di domanda d'esame: quali tra questi è un meccanismo biochimico generale della necrosi? Di seguito
  vengono spiegati, all'esame se ne troverà uno che non c'entra.

Meccanismi di Necrosi

Meccanismi di necrosi:

• Sempre deplezione di ATP;
• Ossigeno e radicali liberi: cattivo utilizzo dell'ossigeno con formazione di ros.
• Omeostasi del calcio: viene completamente deregolato il segnale calcio, riguarda variazioni profonde della
  concentrazione del calcio. Se per esempio si rompe la membrana plasmatica, visto che fuori c'è 10 000 volte
  più calcio, entra tantissimo calcio nella cellula e quasi tutte le funzioni regolate dal calcio non funzionano più
  bene.
• Alterazione della membrana: in particolare della membrana plasmatica, ma riguarda tutte le membrane
  cellulari.
• Danno mitocondriale irreversibile: che è dovuto all'attivazione di un complesso proteico che si trova a livello
  dei mitocondri che è il poro di transizione della permeabilità mitocondriale (MPTP = Mitochondrial
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