Patologia Generale: Risposte Cellulari a Stress e Danni

Patologia Generale

Il termine patologia sta a significare "studio della malattia"; più precisamente la patologia è la disciplina dedita allo studio delle modificazioni strutturali, biochimiche e funzionali che determinano la malattia e che si verificano a livello cellulare, nei tessuti e negli organi.

Risposte Cellulari a Stress e Stimoli Dannosi

La cellula normale presenta un range funzionale e strutturale alquanto limitato, determinato dallo stato metabolico, dal differenziamento della cellula e dalla sua specializzazione. La cellula esibisce la capacità di soddisfare le richieste fisiologiche mantenendo uno stato di equilibrio detto omeostasi. Si definiscono adattamenti le risposte funzionali e strutturali reversibili a stress fisiologici gravi e a determinati stimoli patologici durante i quali vengono raggiunti stati di equilibrio nuovi ma alterati che consentono alla cellula di sopravvivere e di continuare a espletare le proprie funzioni. Se i limiti delle risposte adattive vengono superati, se le cellule vengono esposte ad agenti o stress nocivi, oppure se vengono private dei nutrienti fondamentali o vengono compromesse da mutazioni, si innesca una sequenza di eventi definita danno cellulare. Il danno cellulare è reversibile fino a un certo punto, ma se lo stimolo persiste o se è grave sin dall'inizio, la cellula va incontro a un danno irreversibile e alla morte cellulare. La morte cellulare è uno degli eventi cruciali nell'evoluzione della malattia di qualsiasi organo o tessuto; esistono due vie principali di morte cellulare: la necrosi e l'apoptosi.

CELLULA NORMALE (omeostasi) DANNO REVERSIBILE Stress Stimolo dannoso Lieve e transitorio ADATTAMENTO DANNO CELLULARE Incapacità di adattamento Grave e progressivo DANNO IRREVERSIBILE NECROSI MORTE CELLULARE APOPTOSI

Danno Cellulare

La maggior parte degli stimoli lesivi può essere raggruppata in queste categorie:

1. Carenza di ossigeno: l'ipossia è una carenza di ossigeno; le cause di ipossia includono un ridotto afflusso sanguigno (ischemia), un'inadeguata ossigenazione sanguigna (insufficienza cardiorespiratoria) e una ridotta capacità di trasporto ematico dell'ossigeno (anemia).
2. Agenti fisici: traumi meccanismi, estreme temperature o radiazioni
3. Agenti chimici e farmaci
4. Agenti infettivi
5. Reazioni immunologiche
6. Alterazioni genetiche
7. Squilibri nutrizionali

Il danno cellulare è il risultato di vari meccanismi biochimici che agiscono su numerose componenti cellulari essenziali. Tra le componenti più frequentemente danneggiate da stimoli lesivi abbiamo i mitocondri, le membrane cellulari, il sistema di sintesi delle proteine e il DNA nucleare. I meccanismi biochimici che possono essere attivati da stimoli lesivi sono:· Deplezione di ATP La riduzione di sintesi di ATP è associata sia al danno ipossico sia a quello chimico. Le principali cause della deplezione di ATP sono una riduzione dell'apporto di ossigeno e nutrienti, il danno mitocondriale e l'azione di tossine. La deplezione del'ATP al 5/10% dei livelli normali ha ampie ripercussioni su molti sistemi intracellulari fondamentali:

1. L'attività della pompa sodio-potassio si riduce; questo causa un accumulo intracellulare di sodio e la diffusione del potassio all'esterno della cellula. Questo comporta un rigonfiamento della cellula per osmosi
2. Il metabolismo energetico cellulare è alterato. In questi casi viene consumato glicogeno per generare ATP, ma questo determina un accumulo di acido lattico
3. La sintesi proteica viene bloccata a causa della distruzione dell'apparato di traduzione. Si verifica il distacco dei ribosomi dal reticolo endoplasmatico rugoso

Danno Mitocondriale

I mitocondri sono le strutture deputate a rifornire la cellula dell'energia necessaria per sopravvivere, sotto forma di ATP. Questi possono essere danneggiati dall'aumento del calcio citoplasmatico, dalle specie reattive dell'ossigeno e dalla carenza di ossigeno. Le principali conseguenze del danno mitocondriale sono:

1. Il danno mitocondriale spesso determina la formazione di un canale ad elevata conduttanza nella membrana mitocondriale, definito poro di transizione di permeabilità mitocondriale. L'apertura di questo canale causerà la perdita del potenziale di membrana mitocondriale, compromettendo la fosforilazione ossidativa e inducendo la progressiva deplezione di ATP
2. L'aumento di permeabilità della membrana mitocondriale lascia fuoriuscire delle proteine in grado di attivare le vie di di apoptosi.
3. Il danno mitocondriale produce una maggiore quantità di ROS che portano a necrosi

Danno di Membrana

Si verifica con l'iniziale perdita di permeabilità che è caratteristica della maggior parte dei danni cellulari. La membrana citoplasmatica può essere danneggiata da diversi meccanismi:

1. Deplezione di ATP in cellule ischemiche
2. Specie reattive dell'ossigeno
3. Inibizione della sintesi fosfolipidica (conseguente riduzione di ATP)
4. Aumentata distruzione dei fosfolipidi in seguito ad aumentata attività di lipasi e fosfolipasi.
5. Alterazioni del citoscheletro da parte delle proteasi calcio-dipendenti

Il danno alla membrana citoplasmatica comporta la perdita dell'equilibrio osmolitico con il conseguente ingresso di liquidi e ioni. Il danno delle membrane lisosomiali comporta invece la fuoriuscita di enzimi litici nel citoplasma che indurranno la necrosi.

Danno del DNA

Il danno del DNA si verifica in seguito a radiazioni UV, ROS e può avvenire spontaneamente oppure in seguito ad invecchiamento cellulare. Il danno al DNA innesca l'attivazione di un gene oncosoppressore P53 che blocca la cellula nella progressione del ciclo cellulare. In seguito, P53 attiva gli enzimi di riparo del DNA.

Stress Ossidativo

Il danno cellulare indotto da radicali liberi è un meccanismo di danno cellulare importante in molte condizioni patologiche. I radicali liberi sono specie chimiche reattive dotate di un singolo elettrone spaiato sull'orbitale esterno; questo gli permette di reagire con molecole adiacenti, quali sostanze inorganiche e organiche. Le specie reattive dell'ossigeno ROS sono un tipo di radicale libero derivato dall'ossigeno; la loro produzione è fisiologica durante i processi di respirazione mitocondriale, ma vengono degradate da sistemi di difesa formati da molecole scavenger. La produzione intracellulare di radicali liberi può essere innescata in diversi modi, ossia tramite:

1. Reazioni redox dei normali processi metabolici
2. Assorbimento di energia radiante
3. Attivazione di leucociti durante processi infiammatori
4. Metabolismo di xenobiotici (sostanze straniere o esterne all'organismo)
5. Metalli di transizione (ferro e rame)
6. Monossido di azoto

I radicali liberi sono instabili e in genere decadono spontaneamente; le cellule hanno anche sviluppato meccanismi per rimuovere i radicali liberi e minimizzare il danno. Questi meccanismi comprendono:

1. Antiossidanti: inattivano i radicali liberi o ne bloccano la formazione
2. Proteine leganti ferro e rame: ferritina, trasferrina
3. Enzimi con funzione scavenger: tra questi abbiamo la catalasi che decompone H202, la superossido dismutasi (SOD) che converte lo ione perossido dell'ossigeno e la glutatione perossidasi che ha un effetto protettivo contro il danno, catalizzando la degradazione dei radicali liberi.

Le specie reattive dell'ossigeno e gli altri radicali liberi hanno molteplici effetti sulla cellula e si riconoscono almeno 3 effetti:

1. Perossidazione lipidica delle membrane: i radicali liberi attaccano i doppi legami degli acidi grassi insaturi dei lipidi di membrana. Le interazioni tra lipidi e radicali liberi comportano un ulteriore rilascio di di perossidi
2. Alterazione ossidativa delle proteine: i radicali liberi promuovono l'ossidazione delle catene laterali amminoacidiche con conseguente formazione di legami cross-crociati proteina-proteina
3. Lesioni al DNA: sono in grado di causare la rottura del filamento di DNA o della doppia elica stessa con la conseguente formazione di legami crociati e addotti

Alterazioni da Aumento di Calcio Intracellulare

Il calcio intracellulare funge da secondo messaggero in diverse vie di segnalazione cellulare, tuttavia, un suo aumento eccessivo può essere fonte di danno cellulare. L'aumento di calcio all'interno dei mitocondri induce l'apertura del poro di transizione di permeabilità mitocondriale, con conseguente danno mitocondriale. Gli aumentati livelli di calcio attivano una varietà di enzimi con effetti deleteri sulla cellula, come le fosfolipasi, le endonucleasi e le proteasi.

Stress del Reticolo Endoplasmatico

L'accumulo di proteine mal ripiegate all'interno del reticolo endoplasmatico può comportare danno cellulare. Fisiologicamente le chaperonine aiutano il folding (ripiegamento) proteico e i peptidi mal ripiegati vengono ubiquitinati e degradati. Se aumenta la concentrazione di proteine mal ripiegate, la cellula risponde con la cosiddetta risposta adattiva della proteina spaiata quindi con un aumento della sintesi di chaperonine e di sistemi ubiquitina-ligasi e con una riduzione dell'attività dei ribosomi. Se la riposta adattiva non è sufficiente la cellula attiva il programma apoptotico per stress del RE. L'accumulo di proteine mal ripiegate può essere dovuto ad un aumento del tasso di alterato ripiegamento o dalla ridotta capacità cellulare di risolvere il mal ripiegamento. Lo stress del RE può essere causato da infezioni virtuali, variazioni del pH cellulare, mutazione proteiche o deprivazione di ATP.

Adattamenti Cellulari

Gli adattamenti sono cambiamenti reversibili della fisiologia cellulare in risposta a precisi stimoli ambientali; tali adattamenti possono assumere numerose forme diverse:

Ipertrofia

Il termine ipertrofia indica un aumento del volume cellulare e, quindi, delle dimensioni dell'organo. L'organo ipertrofico non ha cellule nuove, ma solo cellule più grandi, in cui l'aumento di volume è dovuto alla sintesi di una maggiore quantità di componenti strutturali cellulari. L'ipertrofia può essere fisiologica e patologica ed è causata da un'aumentata richiesta funzionale o dalla stimolazione esercitata dagli ormoni o dai fattori di crescita. Le cellule muscolari striate cardiache e scheletriche hanno una capacità di divisione limitata e, rispondono all'incremento delle richieste metaboliche con l'ipertrofia; aumentano la sintesi di proteine contrattili o strutturali. L'ipertrofia fisiologica è legata ad una maggiore richiesta funzionale o a fattori di crescita ed ormoni (es. crescita dell'utero in gravidanza, aumento muscolare del culturista) L'ipertrofia patologica si verifica invece nelle cellule cardiache; la muscolatura striata risponde ad un aumento del carico di lavoro aumentando la sintesi di miofribille e diventa quindi ipertrofico. Questo permette di sostenere un maggior carico; l'ipertrofia cardiaca può essere causata in riposta ad ipertensione.