Diagnostica per Immagini: Teranostica e Terapia Radiometabolica

INTRODUZIONE

Nella scorsa lezione abbiamo parlato degli sviluppi e di ciò che rappresenta la medicina nucleare nella diagnostica e nella terapia che è una branca in grande evoluzione. Definita in passato terapia radio-metabolica, ad oggi assume diversi nomi come terapia con radio- ligandi o radioterapia liquida, è l'utilizzo di sorgenti radioattive in forma liquida o in pasticche che agiscono a livello sistemico aggredendo il tumore (quindi una radioterapia che si differenzia da quella convenzionale in cui è presente un tubo radiogeno che proietta i raggi dall'esterno). Questo è possibile poiché vengono definiti dei target specifici del metabolismo o dell'attività tumorale che riusciamo ad aggredire legando delle molecole target ai radioisotopi. In questa slide si trova una classificazione delle varie tipologie di radiazioni e quale può essere il loro utilizzo. Ci possono essere radiazioni che decadono emettendo particelle a o B-, che vengono utilizzate in terapia; mentre quelle usate per la scintigrafia emettono raggi gamma e quelle usate per la PET emettono positroni.

Type Nuclear equation Representation Change in mass/atomic numbers Alpha decay 2x 2He + 2=§Y A: decrease by 4 Z: decrease by 2 Therapy Beta decay AX _le + z+TY A: unchanged Z: increase by 1 Imaging:Scintigraphy Gamma decay AX 8Y + ŻY V A: unchanged Z: unchanged Excited nuclear state Imaging : Positron Emission Tomography (PET) Positron emission Ax +je + y_AY V A: unchanged Z: decrease by 1 Electron capture Ex _ie + y_ÂY X-ray > 2 + A: unchanged Z: decrease by 1 Therapy

DEFINIZIONE TERANOSTICA

La particolarità della medicina nucleare è l'introduzione di un nuovo concetto, che unisce diagnosi e terapia, definita Teranostica che ci fornisce la possibilità di vedere ciò che stiamo trattando sfruttando l'emissione delle radiazioni.

TERAPIA RADIOMETABOLICA

Il concetto di terapia radiometabolica racchiude le applicazioni terapeutiche legate agli effetti biologici delle radiazioni corpuscolate (a e ß-) emesse da radiofarmaci, che interagendo con il target, si concentrano in maniera selettiva nel microambiente tumorale scatenando un effetto radioterapico con un intento curativo che è quello di indurre la morte delle cellule neoplastiche. La somministrazione avviene: 1- Via venosa, quindi sistemica. 2- Via loco regionale come nel caso della terapia con Ittrio per lesioni epatiche

DIFFERENZE TRA PARTICELLE a E ß-

Le particelle a sono caratterizzate da una capacità di emissione che avviene in un raggio di dissipazione dell'energia che è nettamente minore rispetto alle particelle ß- ; passiamo infatti dagli 50-80 um ai 1-10mm. Quindi le particelle a hanno dei vantaggi perché essendo più selettive/precise ci permettono di risparmiare danno alle cellule circostanti sane limitandosi addirittura alla singola cellula in alcuni casi; ad esempio, nelle lesioni ossee dove è fondamentale preservare il midollo si usa il Radio 223 che è un a emittente.

Range in tissues of ß- and a particles

Alpha Particle 50-80 micron range Beta Particle 1-10 mm range 0.1-1 MeV Normal cells *Tu denotes tumor (cancer) cells Picture courtesy of MSKCC

RADIOFARMACI

Sia in ambito diagnostico che terapeutico si andrà ad usare un radionuclide associato ad una molecola che ci seve come target per raggiungere le cellule tumorali. Questo legame avviene attraverso dei chelanti attraverso delle procedure radio farmaceutiche complesse operate dai radiofarmacisti.

Componenti del Radiofarmaco

Radiopharmaceutical Radionuclide Molecule + Glucose Amino Acids Proteins Peptide (Chelator) Radioactive Not Radioactive

PET, TAC e PET-CT

La scintigrafia viene eseguita utilizzando una gamma camera che può essere composta da una o più testate che posso ruotare o scorrere attorno al paziente in base alla necessità di ottenere un'immaging planate o tomografica. La PET invece è una metodica più avanzata che permette di arrivare ad un'acquisizioni tomografica (quindi tridimensionale) con una risoluzione spaziale nettamente superiore alla scintigrafia. Questa non deve considerarsi come una "semplice TAC a colori" perché ciò che conferisce questo colore non è la scala colorimetrica ma sono i radiofarmaci.

Imaging in Medicina Nucleare

Nuclear Medicine: Diagnostic Imaging/Scintigraphy VECTOR Planar images TARGET GAMMA CAMERA SINGLE PHOTON EMISSION TOMOGRAPHY (SPECT) Tomographic images Nuclear Medicine: Diagnostic Imaging/PET PET-CT CT VECTOR TARGET 18F FDG PET Positron Emission Tomography Un'immagine fusa PET-TAC ci restituisce l'attività cellulare/metabolica e non morfologica/ dimensionale/volumetrica che caratterizza invece l'immaging TAC.

TIROIDE

È un organo del sistema endocrino di cui possiamo studiare sia le patologie benigne che quelle maligne. Qui il professore fa una parentesi dicendo che sta accennando ad un argomento che non verrà approfondito, ovvero le paratiroidi: ad oggi l'individuazione di un adenoma paratiroideo avviene quasi esclusivamente con una scintigrafia perché sono delle lesioni che rasentano il mm ma presentano un'attività metabolica notevole, in alternativa si può usare la PET con colina. L' adenoma paratiroideo causa alterazioni del paratormone inducendo così delle alterazioni importanti del metabolismo osseo (osteoporosi).

Imaging della Tiroide

L'immaging di primo livello rimane l'ecografia, in seguito all'individuazione di uno o più noduli associato a squilibri ormonali si va a caratterizzare metabolicamente questi noduli tramite la scintigrafia. Entrando nello specifico, le patologie tiroidee che ad oggi possono essere studiate tramite scintigrafia sono:

1. Singolo nodulo o un Gozzo multi-nodulare
2. Ipotiroidismo
3. Ipertiroidismo
4. Cancro della tiroide

L'imaging (eco e scintigrafia) associato alla conoscenza dello stato ormonale del paziente ci permette di caratterizzare meglio la lesione e, in caso necessario, di suggerire all'endocrinologo se proseguire o meno con un ago aspirato. Le indicazioni all'uso della scintigrafia sono:

• Riduzione o aumento del TSH
• Incremento di fT3 o fT4
• Individuazione di un nodulo sospetto per tumore

Tra i radiofarmaci quello usato maggiormente è il Tecnezio 99 (quello libero), questo viene internalizzato nelle ghiandole tiroide allo stesso modo dello Iodio consentendoci così una valutazione approfondita. Altro tracciante usato frequentemente è lo Iodio-123 o il 131 che però sono meno performanti per l'utilizzo diagnostico. La procedura prevede la somministrazione di una quota millesimale del Tc 99 e l'acquisizione delle immagino dopo circa 10-30 minuti.

Esempi di Imaging Tiroideo

Si possono ottenere delle immagini come questa, in cui si vede un singolo nodulo, un adenoma che ha un'iper-funzionalità tale da sopprimere tutto il resto della ghiandola acquisendo tutto il Tc 99 somministrato; nello specifico quello rappresentato qui è un nodulo di Plummer che spesso da fenomeni tossici con ipertiroidei importanti soprattutto nel sesso femminile.

Nodulo Tossico o Adenoma di Plummer

TOXIC NODULE OR PLUMMER ADENOMA Represent 10-20 % of thyroid nodules Most likely functional bening nodule Correlated with clinical or subclinical hyperthyroidism Risk of thyroid cancer <1 % Exclusive uptake in one nod

Morbo di Graves

Un altro ipertiroidismo invece caratterizzato da un'iperattività diffusa in tutta la ghiandola è il morbo di Graves.

GRAVES DISEASE High uptake Homogeneous and diffuse No Background Typical of autoimmune disease correlated with the presence of Al anti TSH receptor Frequent in young patients and female sex.

Gozzo Multinodulare

Mentre nel gozzo multi-nodulare si alternano zone di attività maggiore e attività minore.

MULTINODULAR GOITER Multiple areas with different uptake

Nodulo Freddo

Come detto prima, l'indagine di primo livello rimane sempre l'ecografia e quando attraverso questa si evidenzia un nodulo e che ha delle tracce di iper- ecogenicità e successivamente alla scintigrafia corrisponde ad un'area fredda e focale; quindi, in cui non entra il tracciante, deve essere sottoposto ad ago aspirato perché è possibile che rappresenti una patologia tumorale.

COLD NODULE Represents 80-90 %of thyroid nodule it can be benign or malignant (Specificity:2C All malignant nodules are cold Thyroid cancer E

Tiroidite Subacuta

Ci possono essere delle tiroiditi che portano ad uno stordimento funzionale completa per cui non si riesce a vedere bene la tiroide

SUBACUTE THYROIDITIS Low uptake High background Correlated with clinical symptoms ( pain, Inflammation) Frequently related to previous viral infection Associated to a phase of hyperthyroidism and then subsequent hypothyroidism

Sovraccarico di Iodio

Qui vediamo invece dei pazienti che assumo alte dosi di sale iodato o che hanno fatto da poco, ad esempio, una TAC con mezzo di contrasto iodati, questo impedisce al tracciante di entrare nella tiroide.

Exclude iodine overload ( ex contrast media ) IODINE OVERLOAD € Most frequent causes of transient hyperthyroidism related to iodine overload: Contrast media Amiodaron

Ipotiroidismo Neonatale e Tessuto Tiroideo Ectopico

Questa metodica è molto importante anche in ambito neonatale, infatti ci sono bambini che nascono con l'ipertiroidismo o ipotiroidismo importanti che determinano in seguito delle problematiche nell'accrescimento. In questo caso è necessaria una scintigrafia per capire se ci sono delle ghiandole in sedi ectopiche (sub-linguale o mediastinica) che possono necessitare di intervento chirurgico.

7 Neonatal hypothyroidism. 8 Ectopic thyroid tissue: SPECT/CT

Terapia della Tiroide

In ambito terapeutico viene usato lo Iodio 131. La scoperta del radio-iodio è tra le più antiche nella medicina nucleare, risale al 1800; altra data importante è il 1951 anno in cui arrivo l'autorizzazione dall'FDA per l'utilizzo di questo nella terapia per i tumori tiroidei; quindi, stiamo parlando di una terapia in uso da molto tempo. Questa terapia risulta particolarmente efficace in quei tumori che hanno delle dimensioni elevate e delle caratteristiche isto-patologiche specifiche come la forma follicolare in cui si è notato anche una diminuzione delle recidive anche a distanza di parecchi anni. Questa terapia è indicata nel trattamento di:

• Ipertiroidismo resistente / gozzo tossico
• Tumori ben differenziati della tiroide
• Recidive

È una terapia data per OS, fatta in regime di degenza per cui il paziente necessita il ricovero in medicina nucleare anche per un paio di giorni L'utilizzo di questa sostanza si basa sulla capacità elettiva dello iodio di essere captata delle cellule del parenchima tiroideo ed una volta all'interno di queste viene indotta la necrosi cellulare a cui segue la distruzione dei follicoli e una dismissione in circolo di ormoni tiroidei. Questa terapia si basa sulla scoperta delle Sodium-Iodine symporter che sono i trasportatori in grado di internalizzare lo Iodio 131. La distruzione delle cellule avviene tramite la rottura del DNA a cui seguono dei fenomeni infiammatori e questo sia associa anche un danno alle cellule adiacenti perché lo Iodio 131 è un ß- emittente e quindi agisce con una lunghezza d'onda che interessa anche le cellule vicine. Inoltre, lo iodio 131 è in grado di emettere raggi gamma per cui si può parlare di teranostica perché possiamo trattare il paziente e allo stesso tempo fare una scintigrafia per valutare l'efficacia della terapia. Se al posto del 131 si usa lo Iodio 124, che è in grado di emettere positroni si possono acquisire immagini con qualità superiori tramite la PET. L'approccio terapeutico è personalizzato sul paziente con l'obbiettivo di somministrare la dose minore possibile con il massimo degli effetti desiderati. Ad oggi il trattamento del tumore della tiroide è praticamente standardizzato e viene utilizzato per:

• Ablazione dei residui tiroidei: utilizzata in forme tumorali avanzate in cui il paziente ha fatto una rimozione chirurgica ma, per diversi motivi, rimangono delle piccole quote di tessuto e, a scopo preventivo, dopo l'intervento viene fatta la terapia con Iodio 131 per eliminare ogni residuo anche benigno. Questo viene fatto per due motivi: perché anche una cellula benigna può evolvere e poi perché per seguire questi pazienti viene usata la tireoglobulina come marker che deve essere 0, valore che può aumentare successivamente in caso di recidive
• Terapia adiuvante: