Sistema Endocrino: Funzione degli Ormoni e Loro Classificazione

SISTEMA ENDOCRINO

Il sistema endocrino ha la funzione di mantenimento della omeostasi corporea e regolazione dei processi di: a) accrescimento e sviluppo; b) digestione, utilizzazione e immagazzinamento nutrienti; c) riproduzione e invecchiamento; d) metabolismo idro-elettrolitico. Questi processi fisiologici sono regolati da ORMONI > si tratta di messaggeri chimici secreti nel plasma da cellule specializzate: sono responsabili di molti effetti a lungo termine del nostro organismo.

Processi sotto controllo ormonale

• metabolismo
• regolazione dell'ambiente interno (temperatura, bilancio idrico e ionico)
• riproduzione
• crescita
• sviluppo

Meccanismi d'azione degli ormoni

Agiscono mediante 3 meccanismi: a) Controllo velocità reazioni enzimatiche; b) Regolazione del trasporto di molecole attraverso le membrane; c) Modulando l'espressione genica e la sintesi proteica. Si tratta quindi di quelle sostanze chimiche secrete nel sangue da una cellula o da un gruppo di cellule per essere trasportata a un bersaglio distante, dove esercita il suo effetto a concentrazioni molto basse. Le cellule che secernono ormoni possono essere raggruppate e costituire le ghiandole endocrine (ipofisi, tiroide, paratiroidi, pancreas endocrino, surrenali, gonadi) o isolate all'interno di tessuti che non hanno funzioni endocrine precise (sistema endocrino diffuso).

Ghiandole e ormoni associati

EPIFISI (gh. PINEALE) Melatonina IPOTALAMO asse ipotalamo- ipofisario RH, RIH IPOFISI ACTH, LH, FSH, TSH, a-MSH, GH, PRL PARATIROIDI Paratormone TIMO Timosına TIROIDE |3, 14, calcitonina CUORE Fattore natriuretico atriale GHIANDOLE SURRENALI Aldosterone, cortisolo, corticosterone, cortisone, androgeni ed estrogeni, adrenalina, noradrenalina TUBO GASTROINTESTINALE Vari RENE Eritropoietina, calcitriolo PANCREAS Insulina, glucagone CUTE 25-diidrossicolecalciferolo (vit D) GONADI Testicolo: testosterone, inibina Ovaio: estrogeni, progesterone, inibina Ovaio

CLASSIFICAZIONE DEGLI ORMONI

• Ormoni peptidici e proteici: (3-200 aa). Sono sintetizzati nella via secretoria intracellulare, immagazzinati in granuli e rilasciati per esocitosi. Costituiscono la maggior parte degli ormoni. > Via di sintesi: preproormone-proormone-ormone Trasportati disciolti nel plasma, hanno emivita breve ed effetti rapidi. Agiscono sulle cellule bersaglio tramite recettori specifici posti sulla membrana plasmatica.
• Ormoni amminici: Vengono sintetizzati da modificazioni dell'amminoacido tirosina (adrenalina, noradrenalina, dopamina) o del triptofano (melatonina). Sono immagazzinati, secreti e trasportati come gli ormoni peptidici.
• Ormoni steroidei: (cortisolo, aldosterone, androgeni, estrogeni, progestinici e vitamina D). Sono sintetizzati a partire dal colesterolo da parte della corticale del surrene, gonadi e dalla placenta. Non vengono immagazzinati ma sintetizzati quando necessario e secreti per diffusione. Sono trasportati nel sangue legati a proteine specifiche (globuline) o non specifiche (albumina, prealbumina). Hanno lunga emivita ed effetti lenti.
• Ormoni tiroidei: (T4-tiroxina, T3-triiodotironina). Sintetizzati a partire dallo iodio e dalla tirosina legata ad una molecola proteica la tireoglobulina. Vengono immagazzinati nei follicoli tiroidei e secreti per diffusione. Vengono trasportati nel sangue legati a specifiche proteine di trasporto. Hanno comportamento analogo agli steroidei.

MATURAZIONE DEGLI ORMONI PEPTIDICI

Il preproormone può venire tagliato in modi diversi, dando origine a ormoni differenti, come nel caso della Preproopiomelanocortina o Proopiomelanocortina ipofisario. In altri casi, le sequenze aggiuntive servono ad assicurare all'ormone la corretta conformazione tridimensionale: ad esempio, in assenza del peptide C non sarebbe possibile ottenere il corretto schema di legami disolfuro (linee sottili) tra le due catene dell'insulina matura (indicata in rosso).

PROPRIETA': SPECIFICITA', REATTIVITA', SENSIBILITA'

Gli ormoni vengono riconosciuti dalle cellule bersaglio tramite specifici recettori che possono essere di membrana, citoplasmatici, nucleari o su altri organelli intracellulari. > si legano a recettori di cellule bersaglio e innescano risposte biochimiche: si tratta di meccanismi d'azione cellulare dell'ormone.

Curva dose-risposta

L'effetto finale dell'interazione tra ormone e recettore dipende da numerosi fattori quali:- concentrazione dell'ormone, - numero di recettori, - durata dell'esposizione all'ormone, - intervalli tra esposizioni successive, - contemporaneo effetto di ormoni antagonisti o sinergisti. Le alterazioni della curva dose-risposta in vivo sono riconducibili o a diminuzione della massima reattività o della sensibilità. ED50: dose efficace per causare il 50% della risposta massimale (indice per valutare la sensibilità di una cellula bersaglio ad un particolare ormone).

A Ormone R G TK EA Sistema di secondi messaggeri Fosforilazione Proteine-P Risposta cellulare

TRASDUZIONE DEL SEGNALE -> ORMONI PEPTIDICI

La loro sintesi ed impacchettamento in vescicole secretorie delimitate da membrana sono simili a quelli delle altre proteine: il peptide iniziale esce dal ribosoma ed è una grande proteina inattiva, il PREPROORMONE. Questi contengono una o più copie dell'ormone peptidico, una sequenza segnale che serve a digerire la proteina entro il lume del RER e altre sequenze peptidiche che possono o meno possedere attività biologica. Mentre il preproormone si sposta attraverso RER e APPARATO DI GOLGI, la sequenza segnale viene rimossa, creando una molecola più piccola, il PROORMONE. Nell'apparato di Golgi questo viene impacchettato in vescicole secretorie contenenti enzimi PROTEOLITICI, che lo scindono nell'ormone attivo e in altri frammenti. Le vescicole secretorie sono immagazzinate nel citoplasma e da qui si muovono verso la membrana cellulare, dove rilasciano il loro contenuto attraverso il processo di ESOCITOSI dipendente da Ca. Si tratta di ormoni IDROSOLUBILI => si sciolgono facilmente nel liquido extracellulare per essere trasportati in circolo. L'EMIVITA è piuttosto breve, dell'ordine di pochi minuti => se la risposta a un ormone peptidico deve essere prolungata nel tempo, l'ormone deve essere secreto continuamente. Sono ormoni LIPOFOBI > non sono in grado di entrare nelle cellule bersaglio e si legano a recettori di membrana.

MECCANISMO DI AZIONE degli ormoni peptidici

Gli ormoni peptidici e le catecolammine attivano recettori specifici sulla membrana plasmatica delle cellule bersaglio. L'attivazione del recettore induce l'attivazione dei secondi messaggeri (cAMP, GMPc, IP3, Ca2+, tirosina chinasi, proteine fosfatasi, monossido di azoto) e modifica i processi intracellulari. Il complesso ormone-recettore innesca la risposta cellulare per mezzo di un sistema di TRASDUZIONE DEL SEGNALE: molti ormoni usano cAMP come secondo messaggero; alcuni recettori per ormoni peptidici hanno attività di TIROSINA CHINASI o agiscono tramite altre vie di trasduzione del segnale. La risposta delle cellule agli ormoni peptidici è di solito molto rapida, dato che i sistemi che usano secondi messaggeri modificano proteine già esistenti.

A Ormone R G TK EA Sistema di secondi messaggeri Fosforilazione Proteine-P Risposta cellulare

MECCANISMO DI AZIONE -> ORMONI STEROIDEI E TIROIDEI

Gli steroidi (e tiroidei) passano la membrana (lipofili) della cellula bersaglio. I loro recettori si trovano prevalentemente all'interno della cellula, nel citoplasma e nel nucleo dove il complesso ormone-recettore agisce da fattore di trascrizione. Sono sintetizzati da pochi organi: possiedono strutture simili tra loro perché derivano tutti dal colesterolo. La CORTECCIA SURRENALE, zona più esterna della ghiandola surrenale (al di sopra del rispettivo rene), sintetizza molti di questi ormoni; le GONADI sintetizzano gli steroidei sessuali (estrogeni, progesterone, androgeni); la PELLE può sintetizzare vitamina D; in gravidanza, la PLACENTA può sintetizzare ormoni steroidei. Le cellule che sintetizzano questa classe di ormoni hanno un REL molto sviluppato: gli steroidi sono LIPOFILI; quindi, attraversano facilmente la membrana cellulare sia per uscire che per entrare nella cellula bersaglio. > le cellule che secernono questi ormoni non possono immagazzinarli in vescicole secretorie => li sintetizzano solo quando necessari. Quando uno stimolo arriva e attiva la cellula endocrina, i precursori presenti nel citoplasma sono convertiti in ormone attivo > la concentrazione dell'ormone nel citoplasma aumenta e l'ormone esce dalla cellula per DIFFUSIONE SEMPLICE. Non essendo molto solubili nel plasma e negli altri liquidi corporei, la maggior parte degli steroidei è legata a proteine trasportatrici: alcuni hanno trasportatori specifici, altri si legano semplicemente a proteine plasmatiche aspecifiche, come ALBUMINA. Il legame dell'ormone ad una proteina trasportatrice protegge l'ormone dalla degradazione enzimatica e ne prolunga l'EMIVITA. Allo stesso tempo, questo legame blocca anche l'ingresso degli ormoni nella cellula bersaglio: il complesso ormone-trasportatore rimane fuori dalla cellula poiché i trasportatori sono LIPOFOBI e non possono diffondere attraverso la membrana. Solo molecole di ormone libero possono diffondere all'interno della cellula bersaglio.

MECCANISMO AZIONE degli ormoni steroidei e tiroidei

la destinazione finale del complesso ormone-trasportatore è il nucleo, dove il complesso agisce come FATTORE DI TRASCRIZIONE legando il DNA e attivando/reprimendo la trascrizione di uno o più geni. I geni attivati trascrivono mRNA, che dirige la sintesi d nuove proteine > ormoni che alterano l'attività dei geni esercitano un EFFETTO GENOMICO sulla cellula bersaglio.Quando uno steroideo attiva la trascrizione, di solito trascorre un certo intervallo di tempo, pari a circa 90 minuti, tra il legame dell'ormone al recettore e i primi effetti biologici misurabili > gli ormoni steroidei non sono impiegati nelle vie riflesse che hanno necessità di risposte rapide.

B Ormone Lipofilo Proteina di trasporto hsp Recettore nucleare Recettore citoplasmatico DNA Risposta lenta Traduzione Proteina Trascrizione del gene bersaglio

CATECOLAMINE

Gli ormoni derivanti da aminoacidi, o amine, sono piccole molecole che si formano a partire dal triptofano o dalla tirosina, entrambi caratterizzati da una struttura ad anello di atomi di carbonio nel loro gruppo R. Tutti gli ormoni basati su aminoacidi, CATECOLAMINE + ORMONI TIROIDEI derivano dalla TIROSINA: le catecolamine derivano dalla modifica di una singola molecola di tirosina mentre i tiroidei sono sintetizzati da 2 tirosine e più atomi di iodio. Le CATECOLAMINE (come ADRENALINA, EPINEFRINA, NORADRENALINA, DOPAMINA) sono neurormoni che si legano a recettori di membrana come i peptidici. Gli ORMONI TIROIDEI, sintetizzati dalla tiroide, si comportano come steroidei, legandosi a recettori intracellulari che attivano geni.

INATTIVAZIONE ED ELIMINAZIONE

La maggior parte degli ormoni viene degradata a livello epatico, la rimanente a livello renale (alcuni ormoni peptidici e proteici vengono degradati dal tessuto bersaglio: endocitosi mediata dal recettore). Esistono delle modificazioni enzimatiche specifiche che ne aboliscono l'attività biologica e rendono l'ormone altamente solubile:

• Enzimi proteolitici (endopeptidasi)
• Riduzione
• Idrossilazione
• Esterificazione o coniugazione.

La via principale di escrezione dei prodotti di degradazione dell'ormone è l'urina (piccola quantità può essere solubilizzata nella bile, escreta con le feci). Emivita (t1/2) = tempo richiesto per ridurre del 50% la biodisponibilità (10-30min al giorno).