Chimica Farmaceutica 1: Antivirali e farmaci contro l'HIV

ANTIVIRALI

Farmaci attivi contro virus (dal latino virus = veleno). Parassiti intracellulari obbligati: nessuna organizzazione cellulare, privi di sistemi metabolici propri, sfruttano quelli della cellula che hanno invaso Ciclo vitale dipende dall'organismo ospite

• pochi i target biologici specifici del virus.

Infezioni virali -> diversi gradi di gravità ed esiti -> malattie croniche degenerative -> causa di tumori

STRUTTURA GENERALE DEI VIRUS

Nucleocapside formato da materiale genetico (RNA o DNA singolo o doppio filamento) e capside (rivestimento proteico che racchiude il genoma virale) Pericapside o envelope: rivestimento lipoproteico esterno al nucleocapside

CICLO DI REPLICAZIONE VIRALE

Adsorbimento - Penetrazione - Spoliazione o Decapsidizzazione - Replicazione - Assemblaggio - Liberazione prof. Adriana Chilin - DSF - UNIPD Chimica Farmaceutica 1 Vietata la riproduzione e la diffusione

CLASSIFICAZIONE DI VIRUS (PATOGENI)

Hepadnaviridae

epatite B (HBV), tumori

Herpesviridae

varicella, herpes zoster, herpes simplex, CMV ds env

Poxviridae

vaiolo*

Adenoviridae

congiuntiviti, laringiti, raffreddore

Papillomaviridae

verruche, tumori

Arenaviridae

meningite, febbre emorragica

Coronaviridae

influenza, SARS, MERS, Covid-19

Filoviridae

ebola

Flaviviridae

febbre gialla, encefalite, epatite C (HCV), Zika, dengue

VIRUS a RNA

Orthomixoviridae

influenza env

Paramixoviridae

morbillo, parotite

Rabdoviridae

rabbia

Retroviridae

AIDS, tumori

Togaviridae

rosolia

Picornaviridae

poliomielite, meningite, raffreddore, epatite A (HAV) ss, no env *dichiarato eradicato da OMS nel 1980 prof. Adriana Chilin - DSF - UNIPD Chimica Farmaceutica 1 Vietata la riproduzione e la diffusione

CICLO DI REPLICAZIONE VIRALE

nucleo virus cellula ospite

Adsorbimento

Attacco del virus a specifiche strutture della cellula bersaglio

Penetrazione

Per endocitosi o per fusione

Spoliazione o Decapsidizzazione (uncoating)

Liberazione dell'acido nucleico

Replicazione

Sintesi di componenti virali (acidi nucleici e proteine)

Assemblaggio

Formazione di virioni (particelle virali)

Liberazione

Eventuale formazione del pericapside e fuoriuscita del virus neoformato dalla cellula 411 prof. Adriana Chilin - DSF - UNIPD Chimica Farmaceutica 1 Vietata la riproduzione e la diffusione prof. Adriana Chilin - DSF - UNIPD Chimica Farmaceutica 1 Vietata la riproduzione e la diffusione 412 107 IVA tologico D01 emico J02A e effetto 0 0 422 e e la diffusione ·3ª gen dine :n n onazolo 4 usione

VIRUS a DNA

ds no env 55 410 409

BERSAGLI DI ANTIVIRALI

Inibitori glucosidasi

Inibitori fusione

Adsorbimento Penetrazione Liberazione Spoliazione

VIRUS

Adamantani

Inibitori di

VIRUS

neuraminidasi

Inibitori legame con proteine di riconoscimento (CD4, CCR5 e CXCR4)

Inibitori di neuraminidasi

CELLULA

Replicazione

NUCLEO

Inibitori DNA/RNA polimerasi

Inibitori di trascrittasi inversa

Inibitori di proteasi

Inibitori di integrasi

413

Nucleotidi antisenso

COLONIZZAZIONE DELLA CELLULA OSPITE

Modalità dipende dal materiale genetico del virus DNA usato per integrarsi nel DNA ospite Classi Herpes, CMV, HBV (epatite B), HPV (papilloma), vaiolo 1 e 7 RNA in relazione alla polarità dell'RNA Classe 4 RNA + (senso) usato come mRNA per produrre RNA polimerasi virale che fa copie di RNA (e proteine per nuovi virioni) Poliovirus, HCV, HAV, rosolia, Dengue, West Nile, SARS, raffreddore, Covid-19 Classe 5 RNA - (antisenso) contengono una polimerasi che produce copie senso di RNA che agisce come nei virus RNA+ Fluvirus, morbillo, Ebola Classe 6 Retrovirus (RNA+) contengono una trascrittasi inversa che produce DNA da RNA HIV prof. Adriana Chilin - DSF - UNIPD Chimica Farmaceutica 1 Vietata la riproduzione e la diffusione

CLASSIFICAZIONE DEI VIRUS

• in base al materiale genetico DNA o RNA
• in base alla natura e polarità del genoma virale quindi sulla modalità di produzione di mRNA (7 classi - classificazione di Baltimore)

ss DNA (+ or -) Virus I HIV Poxviruses HBV ds DNA (+) Virus ds DNA Intermediate ss RNA (+) Retrovirus mRNA HCV, HAV, 4 3 Zika 5 Dengue, ds RNA Virus rosolia, rinovirus, ss RNA (-) Virus SARS, MERS, Covid-19 Fluvirus, Ebola, rabbia 414

ANTIVIRALI

Azione possibile su tutte le fasi del ciclo vitale, ma meglio se - inibizione di processi replicativi specifici del virus Blocco preferenziale di sintesi di acidi nucleici o proteine virali Difficile sviluppare farmaci che distinguano i processi replicativi virali da quelli dell'ospite -> gli antivirali sono spesso tossici. Attivi solo nei confronti dei virus in fase replicativa. Inducono facile resistenza -> importanti se non esiste vaccino Virus a DNA e virus a RNA differiscono nei meccanismi di replicazione del genoma, quindi i farmaci antivirali sono classificati in base alla natura dei virus colpiti.

• Antivirali contro virus a DNA
• Antivirali contro virus dell'influenza (RNA virus)
• Antivirali contro HIV (RNA virus)
• Antivirali contro epatite: HCV (RNA virus)
• Altri antivirali

prof. Adriana Chilin - DSF - UNIPD Chimica Farmaceutica 1 Vietata la riproduzione e la diffusione 416 DA - Class - Ini . M . I Herpesviruses, NA Assemblaggio 4 v polio, ss RNA (+) Virus 415 108 NUOVOdi rovirus lone

DA SAPERE

• Classificazioni antivirali
• Inibitori della polimerasi (nucleosidia e non nucleosidia)
  • Meccanismo d'azione
  • Inibitori DNA terminali ODNa significato

ANTIVIRALI CONTRO DNA VIRUS

Inibitori di DNA polimerasi (nucleosidici, nucleotidici, non nucleotidici) Oligonucleotidi antisenso prof. Adriana Chilin - DSF - UNIPD Chimica Farmaceutica 1 417 Vietata la riproduzione e la diffusione

MALATTIA

Herpes simplex tipo 1 HSV1 e tipo 2 HSV2

Herpes orolabiale e genitale

Varicella zoster VZV

Varicella

Citomegalovirus CMV

Mononucleosi

Epstein-Barr virus EBV

Mononucleosi infettiva

Herpes zoster HSV3

Fuoco di sant'antonio

Virus epatite B HBV

Epatite B

PERSISTENZA

Latente con numerose ricadute

Latente

Infezione cronica

Latente

Latente

Asintomatica o cronica

RIATTIVAZIONE

Svariate cause

HERPESVIRIDAE

Immunodepressione

Immunodepressione

Immunodepressione

Immunodepressione

HEPADNA

Immunodepressione

prof. Adriana Chilin - DSF - UNIPD Chimica Farmaceutica 1 Vietata la riproduzione e la diffusione

CICLO REPLICATIVO DI VIRUS A DNA

adesione liberazione della nuova particella virale gemmazione perdita del rivestimento e trasferimento del DNA virale nel nucleo della cellula assemblaggio del virione

OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO

INIBITORI DI DNA TERMINASI

DNA virale sintesi delle proteine da parte del ribosomi della cellula ospite transcrizione nell'mRNA proteine strutturali virale sintesi del DNA virale MRNA virale enzimi virali proteine di regolazione

INIBITORI DI DNA POLIMERASI nucleosidici e non nucleosidici

INIBITORI DI DNA TERMINASI nucleosidici e non nucleosidici

Farmaci attivi contro virus a DNA Inibitori di DNA polimerasi Inibitori di DNA terminasi Oligonucleotidi antisenso Assemblaggio e liberazione di nuovi virioni 419 Vietata la riproduzione e la diffusione prof. Adriana Chilin - DSF - UNIPD Chimica Farmaceutica 1 Vietata la riproduzione e la diffusione prof. Adriana Chilin - DSF - UNIPD Chimica Farmaceutica 1 Il DNA virale si integra nel DNA cellulare -> latenza 1 replicazione Il DNA virale integrato viene trascritto in mRNA -> traduzione in proteine virali (mediante enzimi virali o cellulari). 420 199 414 se - virali ne lla

VIRUS A DNA

418

INIBITORI DI DNA POLIMERASI - DPI

Inibiscono in modo competitivo la DNA polimerasi quindi la sintesi del DNA. Analoghi strutturali di nucleosidi o nucleotidi purinici e pirimidinici -> variazioni in base azotata zucchero fosfato Incorporati nel DNA al posto dei nucleotidi corretti

• mancano dei gruppi funzionali necessari all'elongazione del DNA
• terminatori della sintesi dell'acido nucleico (la catena interrotta rimane legata alla polimerasi bloccandola irreversibilmente).

prof. Adriana Chilin - DSF - UNIPD Chimica Farmaceutica 1 Vietata la riproduzione e la diffusione

DPI - INIBITORI NUCLEOSIDICI

ANALOGHI GUANOSINICI

H2M O HN „ ciclo di zucchero senza un pezzo ¿'LANON è più un ciclo Aciclovir capostipite HO- OH dG (Deossi- guanosina) HN H2N HO HẠN Valaciclovir Profarmaco di aciclovir Famciclovir Profarmaco di aciclovir Valganciclovir Profarmaco di ganciclovir Sono tutti profarmaci, ma aciclovir subisce attivazione diretta prof. Adriana Chilin - DSF - UNIPD Chimica Farmaceutica 1 423 Vietata la riproduzione e la diffusione

UNITÀ COSTITUENTI DI ACIDI NUCLEICI

Basi azotate

Basi puriniche

Adenina, Guanina

Basi pirimidiniche

Citosina, Timina, Uracile NH, O NH NH2 Adenina Guanina NH, NH Citosina Timina Uracile Solo DNA Solo RNA

Nucleosidi

Base azotata zucchero Base azotata P P P : O. 5 legame glicosidico 3' OH Base azotata zucchero fosfato OH = ribosio H = deossiribosio nucleoside -nucleotide monofosfato (NMP) nucleotide difosfato (NDP) .- nucleotide trifosfato (NTP) .... 422 prof. Adriana Chilin - DSF - UNIPD Chimica Farmaceutica 1 Vietata la riproduzione e la diffusione 424 Nucleotidi posso variare tutte e 3 le cose NUCLE OSIDICI : NO gruppo fosfato 10CIDI NUCLEICI NH NH NH2 Adenina Guanina 0 sina Timina Uracile 1 Solo DNA Solo RNA Base azotata legame glicosidico OH = ribosio H = deossiribosio oside ... fosfato (NMP) sfato (NDP) sfato (NTP) .. ....

DPI NUCLEOSIDICI - MECCANISMO D'AZIONE

Prima fosforilazione è catalizzata da timidina chinasi virale: non sono substrati per le chinasi cellulari quindi non sono tossici in cellule sane. Come monofosfati subiscono successive fosforilazioni. timidina chinasi chinasi intracellulare chinasi intracellulare Ha! HOCH2 O. POCH 2 PP-OCH 2 Acyclovir-DP Acyclovir-TP substrato di DNA polimerasi prof. Adriana Chilin - DSF - UNIPD Chimica Farmaceutica 1 Vietata la riproduzione e la diffusione

DPI - INIBITORI NUCLEOSIDICI

Tutti inibitori selettivi di DNA polimerasi virale e terminatori di catena S Inibitori di DNA polimerasi (trifosfati) Somministrazione Spettro d'azione L Aciclovir Virale Topica, orale, ev ampio Valganciclovir Virale Orale, ev CMV Famciclovir Virale Orale HSV

DPI NUCLEOSIDICI - MECCANISMO D'AZIONE

Trifosfati -> inibitori selettivi -> solo in cellule infette -> inibitori competitivi per DNA polimerasi virale Aciclovir -> incorporato nel DNA con interruzione della crescita (antimetabolita) .5 HAN complessi non funzionali De -OCH, 0 viral DNA polymerase terminatore di catena 3 1 H2N P OCH2 deoxy- guanosine triphosphate (dGTP) CG 5' template primer 426 prof. Adriana Chilin - DSF - UNIPD Chimica Farmaceutica 1 Vietata la riproduzione e la diffusione Vietata la riproduzione e la diffusione 427 prof. Adriana Chilin - DSF - UNIPD Chimica Farmaceutica 1 Vietata la riproduzione e la diffusione 428 NH NH virale H Acyclovir (ACV) Acyclovir-MP MONOFOSFATO 425 E T Acyclovir-TP