Patologia Generale: meccanismi molecolari e cellulari delle malattie

PATOLOGIA GENERALE

Testi di riferimento

Rubin, Patologia Generale Robbins, Le basi molecolari delle malattie

Scopi principali della patologia generale

1. Individuazione degli agenti responsabili della comparsa delle manifestazioni patologiche
2. Individuazione dei meccanismi da essi innescati per alterare lo stato di salute
3. Individuazione dei meccanismi con cui l'organismo reagisce a qualsiasi insulto che interferisca con la sua integrità

Patologia Generale ha lo scopo di comprendere i meccanismi molecolari e cellulari che sono alla base della comparsa della malattia

Patologia Generale studia i processi patologici elementari, così definiti per mettere in risalto la loro complessa fondamentalità nei riguardi della genesi, dell'evoluzione e della risoluzione della fenomenologia patologica.

Patologia Generale è la Scienza che si occupa del COME e PERCHE' avviene il turbamento della salute

Definizione SALUTE

"lo stato di salute è una condizione in cui l'integrità delle funzioni omeostatiche e di adattamento consente all'organismo di mantenere costante la sua composizione e le sue funzioni"

La MALATTIA

È il turbamento della funzione di uno o più organi, che si riflette in una modificazione dell' omeostasi fisiologica ed induce contemporaneamente uno stato di reattività dell' organismo

La malattia è una condizione DINAMICA, cioè in evoluzuine:

• Eliminazione del patogeno
• Nuova condizione di equilibrio tra organismo e agente pertubante
• Mancata eliminazione del patogeno

GUARIGIONE MORTE MALATTIA CRONICA RESTITUTIO AD INTEGRUM

Elementi di un processo patologico

1. EZIOLOGIA
2. PATOGENESI
3. Modifiche morfologiche
4. Significato clinico

1 -Eziologia

Studio delle CAUSE che inducono un turbamento persistente dell'omeostasi dell'organismo

Nel 2500ac alcuni popoli credevano che se un individuo si ammalava ciò capitava per propria colpa o per azione di agenti esterni, come cattivi odori, freddo o spiriti del male.

Classi principali di fattori eziologici

1. Intrinseci o genetici
2. Estrinseci

Classificazione della causa in base all' azione

1. DETERMINANTE: da sola causa la malattia
2. COADIUVANTE: da sola non causa malattia ma facilita l'azione di altre cause

Relazione CAUSA-ORGANISMO

RECETTIVO: ne subisce le conseguenze REFRATTARIO: non ne subisce le conseguenze (es.malaria-microcitemia) RESISTENTE: immunità naturale aspecifica REATTIVO: immunità naturale specifica

Causa primaria comprensione malattialdiagnosiIterapia

2-Patogenesi

Studio dei MECCANISMI responsabili della comparsa della malattia che conseguono all' azione degli agenti eziologici e che alterano conseguentemente l'omeostasi dello stato di salute

Conoscenza dei meccanismi patogenetici consente di interrompere la sequenzialità di eventi da cui deriva la malattia (e.g l'utilizzo dell' insulina nei diabetici)

3-Modifiche morfologiche

ALTERAZIONI STRUTTURALI caratteristiche della malattia e diagnostiche del processo patologico

4-Significato clinico

ALTERAZIONI FUNZIONALI che determinano: segni, sintomi, decorso e prognosi della malattia.

Cause Endogene di Malattia

Patologia Genetica - cause endogene di malattia - risiede all'interno dell' organismo (malattie genetiche - autoimmunità)

Cause Esogene di Malattia

Cause presenti nell' ambiente Fisiche (radiazioni ecc) Chimiche (fumo idrocarburi ecc) Biologiche (microorganismi, parassiti ecc)

Successione di fasi per il mantenimento dell' omeostasi

• Fase di riconoscimento (terminazioni nervose, barocettori, chemocettori)
• Fase di segnalazione (mediatori)
• Fase di realizzazione (secrezioni ormonali, movimento, variazioni del controllo metabolico, attivazione di enzimi a cascata, variazioni di funzione di organi e apparati)

RISPOSTE ORGANISMO ALLE CAUSE ENDOGENE ED ESOGENE DI MALATTIA

RISPOSTE ADATTATIVE (PATOLOGIA CELLULARE) INFIAMMAZIONE

OMEOSTASI CELLULARE

Una cellula normale presenta un range strutturale e funzionale limitato, determinato dal suo stato metabolico e differenziativo. La cellula esibisce la capacità di soddisfare le richieste fisiologiche mantenendo uno stato di equilibrio detto OMEOSTASI

Esistono dei meccanismi che consentono alle cellule di far fronte a questi stimoli (fisiologici o patologici) innescando varie forme di ADATTAMENTO

ADATTAMENTI risposte funzionali e strutturali REVERSIBILI a stress fisiologici o patologici durante i quali vengono raggiunti stati di equilibrio nuovi ma alterati che consentono alla cellula di SOPRAVVIVERE ed espletare le proprie FUNZIONI.

CAMBIAMENTI AMBIENTALI

accettabili ADATTAMENTO Adattamenti metabolici fisiologici Adattamenti fisiologici strutturali

CAMBIAMENTI AMBIENTALI NON accettabili

= ECCESSIVI e/o PROLUNGATI DANNO CELLULARE Cellula sensibile STIMOLI PATOLOGICI reversibile irreversibile Sopravvivenza MORTE CELLULARE

RISPOSTA CELLULARE DA STRESS

ADATTAMENTO (estensione) L'adattamento si manifesta,nella maggior parte dei casi, con cambiamenti reversibili, purchè la causa del danno venga eliminata

ADATTAMENTI

ADATTAMENTI METABOLICI

regolazione della funzione metabolica

• Espressione di proteine da stress
• Metabolizzazione di reserve energetiche
• Glicogeno -> sforzo fisico acuto
• Trigliceridi -> digiuno
• Attivazione di vie di degradazione cellulare
• Autofagia

MACROAUTOPHAGY stress isolation membrane autolysosome PL3P fusion - Cargo lysosome phagophore autophagosome What is Autophagy? - YouTube

ADATTAMENTI STRUTTURALI

cambiamenti delle modalità di accrescimento accompagnati da visibili alterazioni strutturali

alterazioni della morfologia cellulare (modificazioni del fenotipo cellulare) METAPLASIA (TRANSDIFFERENZIAMENTO)

alterazioni delle caratteristiche di crescita

AUMENTO dell'attività cellulare RIDUZIONE dell'attività cellulare

t stimolazione ormonale (aumento della grandezza o del numero di cellule) I stimolazione ormonale (riduzione della grandezza o del numero di cellule)

IPERTROFIA IPERPLASIA ATROFIA (INVOLUZIONE)

Capacità di adattamento dei tessuti

La capacità di un tessuto di adattarsi ad uno "stress" ambientale dipende dal tipo di cellule che lo compongono

Classificazione dei tessuti proposta nel 1894 da Giulio Bizzozero (1846-1901)

Tabella 2.1 Capacità rigenerativa di vari tipi cellulari

TIPO CELLULARE COMMENTO

CELLULE PERENNI Incapaci di replicare il DNA Neuroni Cellule del Sertoli Adipociti (?) Cellule del cristallino

Neuroni: il DNA non si replica durante la vita postneonatale (eccezioni: il "centro del canto" nel cervello dei canarini, la corteccia murina in vitro). Gli adipociti non si replicano, ma possono convertirsi in un fenotipo di tipo fibroblastico capace, forse, di replicazione.

Capaci di replicare il DNA Muscolo striato Miocardio Podociti glomerulari

I nuclei mantengono la capacità di replicarsi (muscolo) o di diventare poliploidi (miocardio) o di moltiplicarsi in vitro (podociti)

CELLULE STABILI Epatociti Fibroblasti

Il tasso mitotico normale è molto basso, ma può insorgere un'ondata di rigenerazione

Endotelio Muscolo liscio (e altre)

CELLULE LABILI Midollo osseo La maggior parte degli epiteli

Continuano a replicarsi per tutta la vita

Cellule Labili

Cellule che si dividono e si replicano continuamente. Tutte le cellule di superficie hanno una vita programmata breve che termina per apoptosi e sono rimpiazzate dalla dei compartimenti germinativi continua proliferazione

• Cellule di tutte le superfici epiteliali
• Cellule emopoietiche
• Epidermide
• Cellule del rivestimento della cavità orale e del tratto gastrointestinale
• Cellule del rivestimento dell'apparato respiratorio
• Cellule del rivestimento di vari dotti e canalicoli

Cellule Stabili

Cellule stabili (o quiescenti) in condizioni normali non proliferano MA mantengono la possibilità di rigenerare Rigenerazione indotta soloin seguito a diminuzione della massa tissutale differenziata

Tessuti GHIANDOLARI Le cellule parenchimali degli organi ghiandolari sono tutte cellule stabili.

Cellule MESENCHIMALI fibroblasti, condrociti, osteociti, adipociti

Cellule ENDOTELIALI Endotelio vascolare ha un basso indice di ricambio. Lesione delle cellule endoteliali => rigenerazione a partire dalle cellule vicine.

Cellule Perenni

Cellule incapaci di divisione cellulare Cellule muscolari scheletriche Cellule muscolari cardiache Neuroni

AUMENTO dell'attività cellulare

IPERTROFIA aumento volume cellule IPERPLASIA aumento numero cellule 7 aumento di volume e di peso di un organo o tessuto

PROCESSI REVERSIBILI che a volte coesistono (Rene, tiroide) Dipende dal tipo di cellule:

TIPO CELLULARE CELLULE PERENNI Incapaci di replicare il DNA Neuroni Cellule del Sertoli Adipociti (?) Cellule del cristallino

IPERTROFIA Tessuto muscolare scheletrico e cardiaco

Capaci di replicare il DNA Muscolo striato Miocardio Podociti glomerulari

CELLULE STABILI IPERPLASIA Tessuti che contengono cellule in grado di proliferare Epatociti Fibroblasti Endotelio Muscolo liscio (e altre)

CELLULE LABILI Midollo osseo La maggior parte degli epiteli

IPERPLASIA

Physiological Pathological e.g. adrenal cortical hyperplasia in Cushing's syndrome, due to an ACTH-secreting pituitary adenoma e.g. breast hyperplasia at puberty Hyperplasia (an increase in cell number)

Iperplasia cellulare

Aumento REVERSIBILE del numero delle cellule in un organo o in un tessuto costituito da cellule LABILI o STABILI in risposta ad uno stimolo î divisioni cellularill înumero I îvolume organo/tessuto

Attività mediata dai fattori di crescita che a loro volta inducono attivazione di geni responsabili della divisione cellulare

Meccanismo

Aumento produzione locale GF Aumento espressione R per GF Attivazione vie intracellulari Alterazione genica Attivazione geni sintesi GF sintesi R per GF regolatori ciclo cell Proliferazione cellulare FATTORE DETERMINANTEO progressione ciclo cellulare da GO a G1 ingresso nel ciclo (fase G1) di cellule quiescenti (fase G0)

IPERPLASIA FISIOLOGICA

Iperplasia ormonale (Es. aumento dei livelli di estrogeni Induce aumento numero cellule stromali endometrio e utero e epitelio ghiandolare mammella durante il ciclo mestruale e in gravidanza)

Iperplasia compensatoria (rigenerazione epatica o renale dopo rimozione)

Ipernutrizione: aumento del numero di adipociti