Alcaloidi: concetto, sistematica e presenza in natura con esempi

Alcaloidi: Concetto e Sistematica

Alcaloidi Concetto e sistematica N 1 N Farmacognosia - Prof. Marco Leonti (UNICA) Alcaloidi: concetto e aspetti generali Alcaloidi (dal arabo: 'al-qalya' (cenere di piante)) sono composti naturali presenti come amine primarie (R-NH2), secondarie (R2-NH) o terziarie (R3-N), come amidi (R-CONH2), ammino ossidi (R3-N+- O), o basi quaternarie di ammonio (N+-R4) prevalentemente (ma non esclusivamente) con l'atomo di azoto integrato in eterocicli

• azoto derivato prevalentemente da amino acidi.
• Protoalcaloidi = Composti in cui l'azoto non è eterociclico.
• Pseudoalcalodi = L'azoto non deriva da un aminoacido.

Aminoacidi, peptidi e neurotrasmettitori (adrenalina, dopamina, serotonina, acetilcolina) non sono considerati alcaloidi. HO OH C Morfina Efedrina N HN. H HOAlcaloidi: concetto e aspetti generali

Diffusione degli Alcaloidi

Il gruppo degli alcaloidi comprende oltre 10'000 rappresentanti conosciuti, con il 75% di essi presenti in piante superiori. Soprattutto: → Papaveraceae, Rutaceae, Loganiaceae, Apocynaceae, Solanaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Menispermaceae, Fabaceae, Berberidaceae, Colchicaceae, e Amaryllidaceae. Raramente in batteri, alghe, funghi e licheni. Eccezioni sono p.es .: gli alcaloidi della Segale cornuta (Claviceps purpurea) e quelli di certi Basidiomiceti come Stropharia spp. (Strophariaceae). Alcaloidi: concetto e aspetti generali

Alcaloidi nel Mondo Animale

Sporadicamente alcaloidi, sono presenti nel mondo animale: - > bufotenina nel rospo comune (Bufo bufo) o la tetradotossina (TTX) nelle ovaie e nel fegato dei pesci palla (Tetraodontidae), la metilchinolina nella puzzola, gli alcaloidi chinazolinici della salamandra pezzata (Salamandra salamandra) e dei millepiedi, alcaloidi steroidei nella pelle di rane tropicali (p.es. Phyllobates sp.). N CH3 2-metilchinolina (Chinaldina)Alcaloidi: concetto e aspetti generali

Funzione Deterrente degli Alcaloidi

Alcaloidi funzionano principalmente come deterrenti contro erbivori (mammiferi e insetti) e carnivori (uccelli, rettili e mammiferi). Salamandarina H OH HN H H H HO N NH O HO H Batrachotossina Alcaloidi: concetto e aspetti generali

Esempi di Alcaloidi Animali

Bufonidae (p.es. Bufo bufo) N- HO NH Bufotenina (5-HO-DMT, N,N- dimetilserotonina) Tetraodontidae (p.es. Fugu) OH + OH NH2 ZI N HO ·NH HO OH TetradotossinaAlcaloidi: concetto e aspetti generali

Alcaloidi in Piante Specifiche

Lophophora williamsii - Peyote (Cactaceae) NH2 O O Mescalina (3,4,5-trimetossi-ß-fenetilamina) Pisilocybe semilanceata - Magic Mushroom (Strophariaceae) \H HO +N- P- ZI Psilocibina (3,4-fosforilossi-N,N-dimetil-triptamina) Certi rappresentanti si trovano solo in una o poche specie imparentate (p.es: Morfina -> Papaver somniferum e P. somniferum ssp. setigerum; losciamina -> solamente nelle Solanaceae), altri sono presenti in tutto il regno delle piante (p.es .: Nicotina -> in ca. 10 famiglie di piante diverse). La biosintesi degli alcaloidi nelle piante verdi può avvenire sia nella radice che nelle strutture aeree. Lo stoccaggio può avvenire nel punto della biosintesi oppure, in seguito alla distribuzione (localizzazione di stoccaggio: vacuoli). Alcaloidi possono essere mobilizzati e reintrodotti nel metabolismo -> mobilitazione di azoto (Fabaceae: → autosufficienti -> Rhizobium sp.)

Distribuzione e Stoccaggio dei Metaboliti Secondari

Metaboliti secondari non sono distribuiti uniformemente tra i tessuti vegetali -> presenti in quantità variabili nelle diverse parti della pianta -> Le piante assegnano i metaboliti secondari ai tessuti che hanno il maggiore impatto sulla fitness. -> Ipotesi della difesa ottimale: Semi, frutti, bulbi e radici sono generalmente più protetti delle foglie. In foglie, la conc. di metaboliti secondari è massima nelle gemme e nelle foglie giovani e diminuisce quando le foglie si aprono e si espandono. Alcaloidi: Aspetti farmaceutici

Aspetti Farmaceutici degli Alcaloidi

La basicità e carattere anfotero -> una proprietà fisico-chimica importante degli alcaloidi ("Alcaloide" = alcali-simile"; Grec: eidès (simile)). Nel tessuto vegetale -> alcaloidi presenti sotto forma di sali acqua solubili di acidi vegetali (acido acetico, ossalico, lattico, tartarico, malico, citrico, fumarico). Basi libere sono insolubili nell'acqua - in solventi che non si mischiano con acqua le basi libere sono solubili mentre i sali no.Alcaloidi: Aspetti farmaceutici

Isolamento e Proprietà Fisiche

La basicità degli alcaloidi è stata la chiave per l'isolamento precoce di un gran numero di rappresentanti in forma pura. Miscelando la droga contenente alcaloidi con una base diluita (NH3, NaOH) -> alcaloidi vengono liberati e possono essere estratti con un solvente lipofilo (etere, cloroformio). Solitamente sono sostanze incolori (bianche) e solide. Solo alcaloidi privi di ossigeno sono liquidi a temperatura ambiente (p.es .: coniina, nicotina, sparteina), berberina -> gialla. Spesso sono di sapore amaro → stricnina, chinina, caffeina, tubocurarina. Alcaloidi tra i primi composti organici puri utilizzati come farmaci -> vengono impiegati ancora oggi come farmaci -> importanti per lo sviluppo di farmaci semi-sintetici o per la sintesi di analoghi con un profilo farmacologico migliore. Ottima biodisponibilità -> associato al fatto che nell'ambiente basico dell'intestino gli alcaloidi si presentano in forma liposolubile e vengono assorbiti quasi completamente (-> eccezione degli alcaloidi con un atomo di azoto quaternario o con gruppi fenolici liberi). La maggior parte degli alcaloidi passa la BBB e sono capaci di interagire con il SNC -> molti sono tossici (a dosi basse) per l'uomo ed altri mammiferi. Solo una parte minore degli oltre 10'000 alcaloidi conosciuti è di interesse terapeutica.

Primi Alcaloidi Isolati

Primi alcaloidi isolati

1. Alcaloide Anno Chimico Fonte Morfina 1805 F. Sertürner Oppio
2. Emetina 1817 P. J. Pelletier & F. Magendie Radice dell'Ipecacuana
3. Atropina 1819 R. Brandes Radice della Belladonna
4. Colchicina 1820 P. J. Pelletier & J. B. Caventou Semi di Colchico d'autunno
5. Caffeina 1820 F. F. Runge Chicchi di Caffè
6. Chinina 1827 P. J. Pelletier & F. Magendie Corteccia di China
7. Nicotina 1829 W. Ponselt & R. Reinmann Foglie di Tabacco
8. Codeina 1833 P.J. Robiquet Oppio

Suddivisione Strutturale degli Alcaloidi

Alcaloidi: Suddivisione strutturale Vista la grande classe e diversità strutturale non esiste un sistema unico comunemente applicato per la suddivisione degli alcaloidi.

1. Suddivisione secondo il sistema base degli anelli: → Piridina, piperidina, chinolina, chinolizidina, pirolizidina, imidazolo, indolo, ß-carbolina, fenantrene, aporfina, tropane, purina, steroidei, diterpene.
2. Suddivisione secondo il genere o la famiglia vegetale: -> Papaver, China, Segale, Strychnos, Solanaceae, Rauwolfia o alcaloidi Catharanthus.
3. Suddivisione secondo l'effetto farmacologico: → Simpatomimetici (simpaticomimetici), simpatolitici (simpaticolitici), parasimpatomimetici (parasimpaticomimetici), parasimpatolitici (parasimpaticolitici).Alcaloidi: Suddivisione strutturale
4. Una suddivisione ragionevole si può fare basandosi sulla discendenza biogenetica dei diversi rappresentanti. Questo sistema di classificazione si orienta sull'amminoacido coinvolto nella formazione del rispettivo alcaloide. -> L'azoto della maggior parte degli alcaloidi deriva dal metabolismo primario di amminoacidi -> pseudoalcaloidi quando la struttura base deriva da un precursore che non contiene azoto → Pseudoalcaloidi acquisiscono l'azoto attraverso una transaminazione (p.es .: aconitina, coniina, efedrina) nella fase finale della biosintesi.

Nomenclatura degli Alcaloidi

Alcaloidi: Nomi I nomi dei alcaloidi possono derivare:

1. Dall'attività fisiologica (emetina)
2. Dal nome dello scopritore (pelletierina)
3. Dal nome generico della pianta (atropina)
4. Dal nome specifico della droga (cocaina)
5. Dal nome comune della droga (ergotamina).

E frequente l'uso di un suffisso da aggiungere al nome dell'alcaloide principale per distinguere un altro alcaloide della stessa famiglia (chinina, chinidina) -> nomi terminano generalmente in "ina" in analogia agli amminoacidi.

Precursori Biogenetici degli Alcaloidi Eterociclici

Alcaloidi eterociclici ed i loro precursori biogenetici: Amminoacidi Ornitina e lisina come precursori: NH2 H2 N. OH N N Ornitina Alcaloidi pirrolidinici Alcaloidi pirrolizidinici Alcaloidi tropanici NH 2 OH H2N N O Lisina Alcaloidi chinolizidinici Alcaloidi piperidinici Amminoacidi aromatici come precursori: COOH N NH 2 N ZI Triptofano Alcaloidi indolici R COOH N. NH2 HO HO R Tirosina Alcaloidi isochinolinici OH COOH NH 2 HN Fenilalanina Efedrina N N NAltri amminoacidi:

• N N Alcaloidi piridinici Acido nicotinico Acido L-aspartico
• Alcaloidi chinolinici Alcaloidi purinici Acido antranilico è un intermedio della sintesi del triptofano
• Glicina, acido L-aspartico, L-glutamina

Alcaloidi Piridinici e Acido Nicotinico

Alcaloidi piridinici Derivati dall'acido nicotinico OH N a sua volta derivato dall'acido L-aspartico: HO OH O NH2 ·N N NIl nucleo piridinico presente in certi metaboliti secondari vegetali trova la sua origine nell'acido nicotinico (vitamina B3) che a sua volta deriva dall'acido L-aspartico. La vitamina B3, anche conosciuta come niacina o vit. PP, forma una componente essenziale nei coenzimi come il NAD+ e NADP+. Negli animali l'acido nicotinico per la sintesi di questi coenzimi, (sotto forma di nicotinammide), è sintetizzato per degradazione del L-triptofano. Nicotinammide NH2 Deidrogenazione e deidratazione COP HO. CO2H HO. CO2H CO2H CO2H - CO2 N CO2H N CO2H Gliceraldeide- 3-fosfato L-Asp Acido chinolinico Acido nicotinico Carenza e mancato assorbimento di niacina o L-triptofano provoca la pellagra (pelle infiammata, diarrea, demenza) -> frequente tra popolazioni che basavano la dieta esclusiva sul mais (Zea mays L.) o sorgo (Sorghum bicolor L .; Poaceae). O NH2 O O=P-O. .O O OH OH NH2 N N O=P-O. N O O OH O o=P-O -C NADP Mais + H2O + Ca(OH)2 Bollito e riposato = Nixtamalizzazione -> (1) niacina, (1) acido fitico OH Niacina N -> Masa -> tortilla e tamales - H2N CO2H N... Tieni questo ... fuma ... ti aiuterà a digerire ... IL BUONO IL. BRUTTO IL CATTIVO.

Nicotina e Anabasina nel Tabacco

Nicotina La nicotina e l'anabasina sono i più importanti alcaloidi del Tabacco (Nicotiana tabacum L., Solanaceae) con 0.6-5% del peso secco. La biosintesi avviene nelle radici. Contengono un anello piridinico legato ad uno pirrolidinico (nicotina) e piperidinico (anabasina) derivanti rispettivamente da ornitina e lisina. N H Me H H N N N Nicotina N H N H Nornicotina Anabasina