Patologia molecolare e oncologia: eziologia e patogenesi delle malattie

Introduzione al Corso di Patologia Molecolare

Riccardo Guglielmi Alessandro Bordiga Tommaso Fenili Riccardo Donati Francesco Alfonso 01/03/2024 Patologia molecolare, Lezione 01 Prof. Pier Luigi Lollini

Oggi vi do alcuni elementi generali sul corso per poi, nella seconda parte della lezione, introdurre uno dei due argomenti principali del corso che è l'oncologia.

Lo scopo della patologia generale, di cui la patologia molecolare è un pezzo, è quello di capire:

• L'etiologia delle malattia ovvero la causa.
• La patogenesi, cioè i meccanismi della malattia.

Gli obiettivi di questo corso sono, da un lato, illustrare alcuni elementi di patologia genetica e capire cause e meccanismi delle patologie ereditarie e, dall'altra parte, quello di vedere i meccanismi generali dei tumori, quindi l'oncologia di base.

Tutte le malattie umane derivano da una combinazione di fattori ambientali e fattori individuali, in particolare quelli legati al genoma, quindi vedremo:

• Patologie genetiche, ovvero una serie di patologie che sono legate al genoma con delle interazioni ambientali, ma che in molti casi sono di minore entità.
• Oncologia, in quanto ci sono tumori legati a motivi genetici, ed altri invece legati ad una combinazione di fattori ambientali ed errori del genoma.

Materiale Didattico e Organizzazione del Corso

Risorse per l'Oncologia

Per la parte di oncologia il prof ritiene difficile individuare un unico testo sul quale studiare e per tal motivo ha scritto un libro gratuito e scaricabile da virtuale.

Tutto il materiale didattico è già stato caricato su virtuale. Il professore ci tiene a precisare che potrebbero esserci delle slide nuove che verranno presentate a lezione, ma sarà sua premura avvisarci se dovesse presentarsi tale situazione.

Struttura del Corso di Patologia Molecolare

Il prof spiega che grazie al nuovo ordinamento il corso di patologia molecolare è a sé mentre prima era integrato nell'esame di Immunologia del primo semestre. Spiega inoltre che di fatto ciò avvantaggia gli studenti che non avranno un voto unico bensì due, ma che per quanto riguarda il suo esame non cambierà praticamente nulla rispetto agli anni precedenti.

Testi di Consultazione Consigliati

Il Prof ora cita alcuni testi che è possibile consultare per avere un "parere diverso dal suo":

• Il Robbins: un libro di anatomia patologica che è formato da 2 volumi, dei quali il primo riprende vagamente il programma di patologia molecolare. Il prof però ribadisce che le informazioni scritte su questo libro per quanto riguarda la parte di oncologia e patologia genetica risultano essere limitate rispetto al programma del corso.

Per quanto riguarda invece un testo più aderente alla patologia italiana è il Pontieri che è un libro di patologia generale e fisiopatologia

Il prof poi mostra alcuni siti sui quali attingere dati.

Oncologia: Il Cancro e la Perdita di Controllo Proliferativo

Classificazione dei Tessuti di Bizzozero

Cosa sono i tumori? Si riprende la classificazione dei tessuti fatta da Bizzozero (noto istologo italiano):

• Tessuti labili, ad esempio da cute, che presenta un continuo ricambio cellulare e che deve le sue proprietà biomeccaniche proprio a questa caratteristica.
• Tessuti stabili, ad esempio il fegato. In questo tessuto l'epatocita normalmente non prolifera, ma a seguito di asportazione chirurgica di un lobo quello che rimane inizia a proliferare per ricostituire la porzione mancante.
• Tessuti perenni, ad esempio il tessuto nervoso formato dai neuroni, dove questi hanno un numero più o meno fisso e possono andare solo a diminuire.

La caratteristica comune a questi tessuti è che il numero di cellule è strettamente controllato.

Definizione di Tumore

TUMORE: Ritornando quindi alla domanda iniziale, è possibile asserire che si tratti della perdita del controllo proliferativo. Quindi, sostanzialmente, è una serie di patologie nelle quali le cellule proliferano quando non dovrebbero.

La proliferazione non regolata di cellule che definiamo tumorali è ovviamente incompatibile con la vita di un organismo multicellulare come il corpo umano, in quanto non possiamo permettere ad un organo o un tessuto di prendere il sopravvento sull'intero organismo.

Si tratta quindi di un gruppo di malattie (nelle prossime lezioni verrà affrontata la classificazione) se ne distinguono circa 500 tipologie di tumori differenti, con caratteristiche cellulari e molecolari molto diverse nei vari casi. Cercheremo di vedere in questo corso quelli che sono un po' gli elementi unificanti, tra cui sicuramente il primo è l'aumento del numero cellulare.

Controllo Proliferativo Anormale

Un tessuto tumorale presenta un controllo proliferativo anormale e quindi più in generale si ha un aumento del numero di cellule non solo in termini di proliferazione. Immaginate un tessuto come un compartimento in cui si ha un'entrata, una proliferazione interna ed un'uscita; in questo caso potrebbero verificarsi numerosi scenari pericolosi:

Può essere non regolata la proliferazione interna;

• Possono arrivare più cellule dal compartimento precedente, quindi aumenta l'ingresso senza aumentare la proliferazione interna;
• Non ho uscita: ci sono molti tessuti in cui il destino ultimo della cellula è la morte, ad esempio la cute o i granulociti.

Quindi in sostanza si può avere un tumore anche a causa dell'alterazione dei meccanismi di differenziamento e morte cellulare.

Tumori Benigni e Maligni

Altra distinzione sicuramente molto importante è quella tra tumori benigni e maligni. Molti tumori originano localmente (ad esempio il carcinoma della mammella) e il tumore quindi prolifera ma, contemporaneamente alla proliferazione, le cellule vanno in giro nell'organismo. Quindi, tumori di tessuti stanziati che dovrebbero rimanere al loro posto, vanno a finire in altri distretti (ad esempio cervello, polmone, fegato ecc ... ).

Quindi, quando il tumore locale inizia a dare segno di sé, diventa grande e viene diagnosticato. La tipica soluzione terapeutica è la sua asportazione locale per via chirurgica; il problema però è dovuto al fatto che ormai la malattia è sistemica (diffusa in tutto l'organismo) e le cellule che sono andate in giro per l'organismo posso riprendere a proliferare e produrre tumori multipli che chiamiamo metastasi.

Tumori benigni: sono quei tumori che non sono né invasivi né metastatici,

Tumori maligni: sono quei tumori che compiono il meccanismo di invasione tumorale, ovvero si diffondono nei tessuti circostanti e ciò prelude alla malignità. Ci sono alcuni tumori come ad esempio il glioblastoma multiforme (tumore che cresce nella glia) che uccide i paziente a causa della sua invasività infatti i chirurghi non riescono ad asportarlo via del tutto.

Vedremo una lezione intera sul processo metastatico

Stadi della Diagnosi di Tumore

E' possibile dividere i pazienti in 3 gruppi: al momento della diagnosi

• 1/3 alla diagnosi ha un tumore benigno.
• 1/3 ha metastasi già evidenti al momento della diagnosi, e sono quelli che presentano una prognosi peggiore in quanto spesso molte delle terapie che abbiamo non funzionano.
• 1/3 hanno micro metastasi, cioè hanno singole cellule oppure gruppi di 2-3 cellule che girano nell'organismo e ad oggi nessuno sa come individuarle. Vedremo come sono state sviluppate delle terapie apposite per affrontare questo tipo di situazioni ma tutto sommato ci mancano ancora alcuni elementi per capire come trattare e diagnosticare il paziente micro metastatico.

Glossario e Classificazione dei Tumori

Terminologia Oncologica

1 GLOSSARIO Tumore e neoplasia sono termini generici che si riferiscono a qualunque tipo di tumore; il termine cancro in italiano veniva usato essenzialmente per tumori maligni (anche il prof tende ad usarlo con la stessa accezione) però ci dice di tenere presente che in rete il termine "cancer" viene usato in modo più generico.

Classificazione Istologica dei Tumori

Tradizionalmente i nomi dei tumori danno conto dell'origine istologica. In generale i carcinomi sono tumori di origine epiteliale e il 90% dei tumori umani sono tali. Altri tipi di tumori sono un po' più rari, ad esempio i sarcomi che derivano dal tessuto connettivo: quindi potremo avere osteosarcomi che derivano dall'osso, oppure condrosarcomi per quanto riguarda le cartilagini, sarcomi sinoviali dalla sinovia.

I sarcomi sono rari)e rappresentano circa il 4% dei tumori in tutto il mondo. A Bologna l'ospedale Rizzoli raccoglie casistiche di sarcomi da tutto il mondo.

Stesso discorso si applica alle leucemie e linfomi. Sono abbastanza rari, 7/8% dei tumori umani.

• Le leucemie originano a livello del sangue periferico, quindi possono comprendere cellule sia di origine linfoide che mieloide.
• I linfomi originano a livello del linfonodo e coinvolgono solo cellule di tipo linfoide.

Abbiamo altri tipi di tumore ancora, ad esempio il melanoma, che è un tumore del melanocita che ha origine embriologica dalle cellule della cresta neurale.

Impatto dei Tumori sulla Salute Umana: Misure Epidemiologiche

Misure Principali in Epidemiologia

Qual è l'impatto dei tumori sulla salute umana? Prima di addentrarci in questi numeri di fatto è necessario capire due delle misure principali utilizzate in epidemiologia generale:

• Prevalenza: numero di casi nella popolazione, (immaginate di essere nell'amministratore di un ospedale e volete sapere quanti pazienti oncologici ci sono in Emilia-Romagna o a Bologna)
• Incidenza: si tratta del numero dei casi che si verificano per anno, è quindi di fatto una misura di velocità. Generalmente ragioniamo in casi per 100'000 abitanti per anno (per anno solitamente viene sottointeso ma è importante non dimenticarlo). E' una misura dinamica che varia nel tempo.
• Mortalità: numero di morti nella popolazione.

Fattori che Influenzano i Dati Epidemiologici

Un problema che vedremo subito dopo è che i tumori sono legati all'età della popolazione; quindi, quando andiamo a fare dei confronti tra le varie popolazioni, è necessario tenere in considerazione che la vita media è spesso diversa. I tumori sono delle malattie delle persone anziane, quindi non possiamo confrontare direttamente quelle che chiamiamo misure grezze; se così facessimo risulterà sempre che la popolazione con l'aspettativa di vita più lunga finisca per avere più tumori. Quindi quello che fanno gli epidemiologi è di standardizzare in qualche modo le popolazioni.

Questi grafici che vedete qui sotto sono quelli che vengono chiamati piramide di popolazione, quella a sinistra è l'Italia negli anni '50; in questi grafici ogni fetta è una fascia di età della popolazione.

Il grafico a destra invece è la proiezione della popolazione italiana nel 2050.

Anche all'interno di una stessa popolazione non è possibile fare un confronto nel caso che stiamo prendendo in esame, tra l'Italia degli anni '50 con quella del 2024, perché l'aspettativa di vita degli italiani è cambiata.

Male Female 0.5% 15.79 0.7% 33-34 1.3% 15% 1.7% 2.5% 45-40 2.00 43-44 3.9% 33-34 2.7% 25-29 40% 20-24 4.3% 25-19 4.4% 4.35 38-14 4.6% 425 4.1% 0-4 4.6% 10% -IC Italy - 1950 PopulationPyramid.net Population: 46,598,602 Male Female 95-92 93-94 17% 2.0% 2.8% 2.9% 3.5% 3.3% 3.2% 33% 2.9% 3.0% 63-64 46-40 43-44 2 0% 25% 33-34 25% 2.4% 25-29 2.4% 2.3% 29-24 1.3% 2.2% 2.5% 1.7% 2.2% 5-0 2.2% 2.1% 2.25 24 Italy - 2050 PopulationPyramid.net Population: 56,512,751

Quindi quello che dovete tenere a mente è che le misure che vengono fatte devono essere standardizzate e solitamente tale standardizzazione avviene per età. Quindi quando andremo a fare dei confronti faremo sempre dei confronti su numeri di tumori standardizzati per età.

Un altro punto rilevante in ambito oncologico ma non solo è che le misure di incidenza e mortalità sono registrate e disponibili in modo diverso. Di fatto sono due misure diverse che dobbiamo conoscere e dobbiamo anche conoscere alcune approssimazioni.

Determinanti dell'Incidenza e Mortalità dei Tumori

Quali sono i determinanti dell'incidenza dei tumori?

• Cancerogenesi: gli eventi che portano al cancro.
• Diagnosi, perché effettivamente se nessuno diagnostica il tumore nessuno lo conta.)

Per quanto riguarda la mortalità sarà presente un ulteriore determinante, ovvero la terapia. Quindi sostanzialmente è possibile semplificare dicendo che la mortalità sarà determinata dalla possibilità o meno di curare il tumore.

Quindi semplificando :

• Se siamo interessati alla cancerogenesi andremo a vedere l'incidenza

15-12 35-79 66-60 35-32 3.5% 35-37