Epatiti virali maggiori: eziologia, epidemiologia, clinica e prevenzione

Epatiti Virali Maggiori

Nella lezione odierna si tratterà delle epatiti virali maggiori, verranno tralasciate quindi tutte le altre possibili cause di epatite come quelle da alcol e da farmaci. L'epatite è un processo infiammatorio del fegato provocato da un agente nocivo e che comporta la necrosi degli epatociti stessi e il rilascio di transaminasi nel torrente ematico. In Italia dal 1985 esiste un sistema di sorveglianza delle epatiti virali coordinato dall'ISS chiamato SEIEVA (Sistema Epidemiologico Integrato delle Epatiti Virali Acute), finalizzato a identificare incidenza tipo-specifica delle infezioni, i fattori di rischio e l'evoluzione dell'infezione in base ai casi notificati.

Eziologia delle Epatiti Virali

Gli agenti nocivi virali che possono provocare epatite sono rappresentati da:

• virus epatitici maggiori, responsabili principalmente del danno epatico (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV: sono tutti indicati con una lettera maiuscola dell'alfabeto, è possibile che in futuro se ne trovino di nuovi. Appartengono a diverse famiglie e hanno genomi e modalità di trasmissione differenti);
• virus epatitici minori, danno un interessamento sistemico che secondariamente coinvolge il fegato (CMV, virus di Epstein-Barr, Herpesvirus, Coxsackie, ecc.), sono responsabili dell'1,5% delle epatiti.

Epatite A

L'epatite A è causata da un enterovirus a RNA appartenente alla famiglia dei Picornavirus. La modalità di infezione è oro-fecale. Dopo l'ingresso nel tratto gastrointestinale, il virus viene trasportato nel fegato dove si replica negli epatociti dando vita allo stato patologico. In seguito raggiunge sangue, bile e feci e attraverso queste ultime viene diffuso nell'ambiente. L'HAV è un virus estremamente resistente alle condizioni ambientali: sopravvive alle alte temperature, al freddo, agli ambienti acidi e ai detergenti anionici. Il contagio avviene attraverso:

• il contatto diretto da persona a persona per mancanza di rispetto delle norme igieniche: ciò avviene con più frequenza nei Paesi poco sviluppati, soprattutto nei reparti pediatrici e neonatali per la scarsa igiene delle mani degli addetti al cambio del pannolino.
• il consumo di acqua e di alcuni cibi crudi (non lavati o non cotti adeguatamente) soprattutto vegetali, molluschi (specialmente le cozze) allevati in acque contaminate da scarichi fognari contenenti il virus;
• raramente sono stati osservati casi di contagio per trasfusioni di sangue o prodotti derivati, ma si tratta di sottotipi particolari.

NB: L'utilizzo del limone per "disinfettare" eventuali alimenti che potrebbero essere contaminati come i molluschi è assolutamente inutile, l'HAV resiste agli ambienti acidi.

Epidemiologia dell'Epatite A

È prevalente nelle zone sottosviluppate o in condizione di scarsa igiene sanitaria. L'Italia ha una prevalenza intermedia con una importante variabilità regionale. Le regioni in cui l'epatite A è endemica sono principalmente quelle del sud Italia, soprattutto per l'elevato consumo di frutti di mare. Tecnicamente ci si aspetterebbe quindi una maggiore notifica di casi nel sud Italia, ma la realtà che emerge dai dati del 2023 è differente: la gran parte dei casi notificati sono al nord: al primo posto la Lombardia con 155 casi su 267 segnalati, a cui seguono la Toscana, l'Emilia-Romagna, le Marche e il Lazio. Il motivo è legato al periodo di incubazione lungo (4 settimane in media), durante il quale il turista che ritorna dalle vacanze manifesta la sintomatologia e la notifica di infezione viene inviata nella regione in cui il soggetto affetto vive. La prof.ssa sottolinea come spesso, recandosi in ristoranti, i ristoratori cerchino di convincere le persone più titubanti nell'assaggiare frutti di mare (per via del rischio HAV correlato) con motivazioni non razionali come far vedere i bambini del posto mangiare frutti di mare senza alcuna preoccupazione, oppure dicendo che le infezioni si verifichino solo mangiando frutti di mare di una determinata zona da cui si riforniscono alcuni ristoranti.

Fattori di Rischio Epatite A

I fattori di rischio identificati dal SEIEVA sono:

• consumo di molluschi crudi o poco cotti (35%) e di frutti di bosco surgelati (17%) (si consiglia di consumare il prodotto previa cottura);
• uomini sessualmente attivi che hanno avuto rapporti con altri uomini (11%);
• casi secondari in ambiente domestico (8%);
• viaggi in zone endemiche: erano la causa più frequente nel passato (circa il 31%);
• consumo di acqua di pozzo (11%)

Clinica dell'Epatite A

L'incubazione è da 3 a 5 settimane, in media 4. Non esiste lo stato di portatore. La mortalità è bassa, va dallo 0% all'1%; la regola è la guarigione e una volta infettati si acquisisce un'immunità specifica duratura per tutta la vita L'epatite virale A ha una sintomatologia età-correlata (N.d.s: la prof.ssa tiene particolarmente a questo concetto): la gran parte dei bambini è asintomatica e ne consegue che spesso il bambino risulti immunizzato senza che sia mai venuto a conoscenza di aver contratto la malattia (NB: il bambino, meno frequentemente, può avere una malattia manifesta ma la sintomatologia è in genere limitata e di lieve entità), negli adulti infettati si sviluppa una malattia clinicamente manifesta con quadro itterico. In età pediatrica la sintomatologia, se presente, è aspecifica, rappresentata da disturbi gastrointestinali (diarrea) e febbricola. Nell'età adulta si presenta con febbre, malessere, nausea, dolori addominali e ittero (principalmente delle sclere), feci acoliche e urine ipercromiche (color marsala) accompagnati da elevazioni delle transaminasi e della bilirubina.

Diagnosi dell'Epatite A

L'ittero si manifesta nelle prime due settimane di malattia e dura da qualche giorno a molte settimane. Dal punto di vista laboratoristico nel periodo acuto si ha il rialzo delle transaminasi che permane per 1-3 settimane e la comparsa di anticorpi anti-HAV di tipo IgM che persistono per almeno 3-6 mesi. Le IgG anti HAV compaiono durante la convalescenza ed in genere persistono per tutta la vita conferendo l'immunità perenne.

Prevenzione dell'Epatite A

La possibilità di coltivare l'HAV in colture cellulari ha permesso di sviluppare diverse tipologie di vaccino:

• a base di virus inattivato->il più utilizzato attualmente;
• a base di virus vivi e attenuati;
• vaccini ricombinanti.

Il vaccino a base di virus inattivato è disponibile singolo o combinato con un vaccino contro l'epatite B. La vaccinazione non è obbligatoria ma è raccomandata soprattutto:

• nei Paesi a bassa endemicità;
• nei viaggiatori internazionali;
• nel personale addetto alla manipolazione dei cibi nella catena alimentare;
• nelle forze armate che operano in zone ad alta endemicità o con livello igienico-sanitario scadente. 2Il vaccino è efficace nella prevenzione dei casi secondari di infezione da HAV in ambiente domestico e, pertanto, va raccomandato per i contatti stretti dei casi indice di epatite A. Le forze dell'ordine e l'esercito sono vaccinate per HAV. Nel 1999 in Puglia, a seguito di un'epidemia negli anni 1995-1997, è stato inserito il vaccino contro l'HAV nel calendario vaccinale: oggi non è più fortemente raccomandata, ma solo consigliata.

Epatite B

Il virus dell'epatite B ha un genoma a DNA ed è appartenente alla famiglia degli Hepadnavirus. Il virione completo (detto "particella di Dane") è sferico, presenta un core centrale, contenente il genoma e le strutture proteiche, e un involucro esterno denominato envelope. Nel core sono identificabili due diversi antigeni, l'HBcAg e l'HBeAg, un DNA circolare a doppia elica incompleta e una DNA polimerasi; dell'envelope fa parte l'antigene di superficie HbsAg, (o "antigene Australia", su cui è basato il vaccino per HBV). È un virus che resiste poco nell'ambiente. La presenza dei diversi antigeni e/o anticorpi ha significato diagnostico e prognostico: aiuta il medico a fare diagnosi di una forma acuta, cronica, della fase di convalescenza e se si è eventualmente raggiunto lo stato di immunizzazione. DNA Polimerasi DNAp 1000 Antigeni di superficie HBsAg Genoma virale HBV-DNA Proteine del core HBcAg HBeAg Montello esterno L'Ag su cui bisogna focalizzare l'attenzione è l'HbsAg, perché permette l'aggancio del virus all'epatocita. Quindi se sono prodotti degli Ab contro questo Ag non avverrà il contatto virus-epatocita e la malattia non potrà iniziare. In questo contesto, non ha senso realizzare dei vaccini basandosi sugli altri Ag, perché questi saranno espressi solo dopo l'adesione del virus all'epatocita. Nel vaccino contro HBV, infatti, è presente solo l'HbsAg.

Patogenesi dell'Epatite B

A differenza degli altri virus epatitici, il danno sugli epatociti non è provocato direttamente dal HBV ma si verifica in seguito alla reazione del sistema immunitario: a seguito dell'integrazione del genoma e della codifica delle proteine di HBV, l'epatocita esprime antigeni virali riconosciuti dai linfociti T citotossici CD4+ come non-self e viene distrutto. A questo punto la prof.ssa mostra una tabella e consiglia di concentrare l'attenzione sulla 2° e 3º riga. HbsAg HbsAb HbcAb- lgG HbcAb- IgM HBV-DNA Transaminasi Epatite acuta + - + + + Alterate Guarigione - - + - - Normali Guarigione con immunizzazione - + ++ - - Normali Persistenza di infezione: epatite cronica + - + -/+ -/+ Alterate Persistenza di infezione: portatore sano + - + - - Normali Infezione pregressa - - + - - Normali Nell'epatite B è possibile avere la guarigione o la guarigione con immunizzazione: il paziente che si è anche immunizzato rispetto al soggetto che è solo guarito presenta oltre agli anticorpi anti-HbcAg (HbcAb-IgG) anche gli anticorpi anti-HbsAg (HbsAb). Immunizzazione + - post- - Normali - - vaccinazione Il concetto fondamentale che ne deriva è che l'infezione può non conferire l'immunità; con conseguente rischio di reinfezione. In questo contesto è stata quindi scoperta una particolare sottopopolazione definita NON-RESPONDER, in cui rientrano i soggetti vaccinati che non hanno prodotto anticorpi contro l'HbsAg pur avendo completato il ciclo vaccinale. In questo momento è in fase di studio un 3