Genética molecular: regulación de la expresión génica, Uvic

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NUTRICIÓN AVANZADA Tema 2. Genética molecular. Regulación expresión génica http://www.nutritionfornonnutritionists.com/tag/nutritional-genomics/ www.uvic.cat

Objetivos de aprendizaje

1. Comprender las bases moleculares de la expresión génica.
2. Conocer como funciona la regulación de la expresión génica en eucariotas.
3. Estudiar la función de los diferentes tipos de nutrientes en la regulación de la expresión génica en las células.

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Índice

1. Bases moleculares de la expresión génica
   • Transcripción
   • Traducción
   • Modificaciones postraduccionales
2. Mecanismos de regulación de la expresión génica
3. Regulación de la expresión génica por nutrientes:
   • Hidratos de carbono
   • Lípidos
   • Vitaminas
   • Minerales

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Control de los genes

, medicalgraphics.de IMAGEN NO PROPIA. Extraída de: http://www.medicalgraphics.de/en/free-pictures/organs/red-blood-cell.html Unstired Layer Brush Border O Nerve Fibers Basemen Membrane Caplillary Frank Boumphrey M.D. IMAGEN NO PROPIA. Extraída de: https://www.flickr.com/photos/ajc1/8026286228 IMAGEN NO PROPIA. Extraída de: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cell_enterocyte.png UVIC UNIVERSITAT DE VIC UNIVERSITAT CENTRAL DE CATALUNYA Montserrat Serra 4

Control de los genes en células

• Muchos procesos son comunes a todas las células (proteínas estructurales, polimerasas de ADN y ARN, proteínas ribosomales .... ).
• Los genes eucarióticos no se organizan en operones sino que los genes que codifican para proteínas para diversas etapas de una ruta concreta suelen estar diseminados por todo el genoma.
• Algunos ARN y proteínas son abundantes en un tipo determinado de célula especializada mientras que son indetectables en el resto de tipos celulares.
• Las diferencias de expresión de los genes entre diferentes tipos celulares generalmente son muy sutiles.
• Hay muchos puntos de regulación de la expresión génica a lo largo de todo el proceso.

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Puntos de regulación de proteínas

• Una célula puede controlar las proteínas que fabrica en cada momento a través de diferentes mecanismos:
  • Control transcripcional
  • Control procesado del ARN mensajero.
  • Control del transporte y localización del ARN mensajero
  • Control de la traducción
  • Degradación del ARN mensajero en el citoplasma
  • Control de la actividad proteica

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Genes constitutivos vs. inducibles

• Los genomas contienen miles de genes algunos de los cuales se expresan siempre y en todas (o la mayoría) de células de un organismo concreto son los que se llaman GENES CONSTITUTIVOS.
• Muchos otros sólo se expresan en determinadas condiciones: tipos de célula, condiciones fisiológicas .... Son los llamados GENES INDUCIBLES.
• El principal punto de control de la expresión génica se produce durante la transcripción.

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Factores de transcripción inducibles

• Son los factores de transcripción que se unen a potenciadores o inhibidores.
• La actividad de estos factores de transcripción distales puede regularse de diferentes maneras:
  • Especificidad de tejido.
  • Activación por modificación covalente.
  • Tener subunidades alternativas.
  • Precursor inactivo.
  • Activarse por unión de un ligando.
  • Tiene una subunidad inhibidora.

A E2A proteins MyoD gene expression B Id1 protein inhibition of gene expression MyoD or E2A proteins 000 C IMAGEN NO PROPIA. Extraída de: https://www.researchgate.net/figure/Proposed-mechanism-of-the-inhibitory-effect-of-a-designed-peptide-on-MyoD-Id1_fig10_42110183 UVIC UNIVERSITAT DE VIC UNIVERSITAT CENTRAL DE CATALUNYA Montserrat Serra 8

Receptores intracelulares

.Receptor activado por proliferadores de peroxisomes. Diet, adipose tissue Lipoxygenases, Cyclooxigenases Cell Membrane OH HỒ OH Prostaglandins, Leukotrienes Cell Nucleus Fatty acids PPARa I PPARa PPARY RXR RXR IMAGEN NO PROPIA. Extraída de: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:PPAR-diagram.png UVIC UNIVERSITAT DE VIC UNIVERSITAT CENTRAL DE CATALUNYA Montserrat Serra 9

Estructura de factores de transcripción

• En un factor de transcripción podemos distinguir tres dominios diferentes:
  • Dominio de unión al ADN: es el que permite al factor de transcripción interaccionar con el promotor.
  • Dominio activador: es el responsable de la activación de la transcripción.
  • Dominio de dimerización: muchos de los factores de transcripción necesitan formar dímeros para llevar a cabo su actividad.

Dominio de unión al DNA Dominio activador ecco X UVIC UNIVERSITAT DE VIC UNIVERSITAT CENTRAL DE CATALUNYA Montserrat Serra 10

Surco mayor y surco menor

SURCO MAYOR H H N H H O C N N N N-H H G O N N N-H H SURCO MENOR SURCO MAYOR H H H N N-HO CH3 N AN IH-N T H N= N H O SURCO MENOR UVIC UNIVERSITAT DE VIC UNIVERSITAT CENTRAL DE CATALUNYA Montserrat Serra 11

Tipos de motivos de unión a ADN

Motivo hélice-giro-hélice

• Su estructura secundaria en forma de hélice interacciona directamente con las bases nitrogenadas y encaja en el surco mayor del ADN.
• La segunda hélice estabiliza la hélice de reconocimiento.
• Siempre forma dímeros.
• Ejemplo: FTIIB

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:PDB_1tfb_EBI.jpg UVIC UNIVERSITAT DE VIC UNIVERSITAT CENTRAL DE CATALUNYA Montserrat Serra 12

Tipos de motivos de unión a ADN: homeodominio

Motivo homeodominio

• Muy parecido a la hélice- giro-hélice.
• Se encuentra en las proteínas que regulan el desarrollo de los organismos.
• Siempre forma dímeros.

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Homeodomain-dna-1ahd.png UVIC UNIVERSITAT DE VIC UNIVERSITAT CENTRAL DE CATALUNYA Montserrat Serra 13

Tipos de motivos de unión a ADN: cremallera de leucina

Motivo cremallera de leucina

• Parte superior rica en aminoácido leucina.
• Parte inferior rica en aminoácidos básicos (cargas positivas) que son los encargados de interaccionar con los grupos fosfatos del ADN.
• Forma dímeros y tienen forma de Y invertida.
• Ejemplos: CREB y AP-1

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:CREB.png UVIC UNIVERSITAT DE VIC UNIVERSITAT CENTRAL DE CATALUNYA Montserrat Serra 14

Tipos de motivos de unión a ADN: hélice-lazo-hélice

Motivo hélice-lazo-hélice

• Una hélice a rica en aminoácidos hidrofóbicos, separada de una hélice de reconocimiento por un fragmento corto de aminoácidos que forma un lazo.
• Forma dímeros entre las hélices ricas en aminoácidos hidrofóbicos.
• Ejemplos: los factores de transcripción miogénicos (MyoD).

IMAGEN NO PROPIA. Extraída de: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Protein_MYOD1_PDB_1mdy.png UVIC UNIVERSITAT DE VIC UNIVERSITAT CENTRAL DE CATALUNYA Montserrat Serra 15

Tipos de motivos de unión a ADN: hélice-lazo-hélice-cremallera de leucina

Motivo hélice-lazo-hélice- cremallera de leucina

• Muy parecidos a la hélice- lazo-hélice pero donde el dominio que dimeriza forma una cremallera de leucina.
• Ejemplos: SREBP y Max

IMAGEN NO PROPIA. Extraída de: By A2-33 - Own work, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=30861517 UVIC UNIVERSITAT DE VIC UNIVERSITAT CENTRAL DE CATALUNYA Montserrat Serra 16

Tipos de motivos de unión a ADN: dedo de cinc

Motivo dedo de cinc

• Estructura alargada que recuerda a un dedo.
• La mitad izquierda tiene una estructura secundaria de hélice alfa y la mitad derecha tiene una estructura secundaria en forma de plegamiento beta de orientación antiparalela.
• Las dos mitades se unen mediante un átomo de cinc.
• Suele haber dos o más.
• Ejemplos: receptores intracelulares (PPAR, receptor de glucocorticoides)

IMAGEN NO PROPIA. Extraída de: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Zinc_finger_rendered.png UVIC UNIVERSITAT DE VIC UNIVERSITAT CENTRAL DE CATALUNYA Montserrat Serra 17

Dominios activadores

• Dominios capaces de activar la transcripción interaccionando con la polimerasa II y los factores de transcripción basales:
  • Dominios acídicos. Los más frecuentes. Tienen una elevada proporción de aminoácidos ácidos. Son dominios capaces de activar la transcripción tanto si el factor de transcripción se unen cerca o lejos del punto de inicio. Tienen efecto a distancia
  • Dominios ricos en glutamina. Tienen una elevada proporción de glutamina (25%) y pocos ácidos. Sólo activa si el factor de transcripción se une cerca del punto de inicio.
  • Dominios ricos en prolina. Elevada proporción en prolina. Activan la transcripción génica tanto si el factor de transcripción está cerca como lejos (a pesar que cuando está lejos el efecto activador es débil).

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Cofactores

• Son factores de transcripción que no tienen dominio de unió al ADN de modo que sólo pueden alterar la transcripción cuando interaccionan con un factor de transcripción que tenga dominio de unión al ADN.
• Coactivadores. Tipos de reguladores transcripcionales que se unen a un activador para aumentar la transcripción de algunos genes.
• Correpresores. Reguladores transcripcionales que se unen a represores para inhibir la transcripción de genes.

Coactivator pol Il complex A2 A1 A3 R1 R2 Corepressor IMAGEN NO PROPIA. Extraída de: https://www.su.se/mbw/research/research-groups/integrative-biology/group-mannervik/research-projects/transcriptional-coregulators/transcriptional-coregulators-1.141969 UVIC UNIVERSITAT DE VIC UNIVERSITAT CENTRAL DE CATALUNYA Montserrat Serra 19

Mecanismos de acción de activadores

• Hay de dos tipos:
  • Directos .- porque poseen un dominio activador.
  • Indirectos .- a través de la remodelación de la cromatina que puede producirse de dos maneras:
    • Modificación covalente (por ej. Acetilación de histonas)
    • Hidrólisis de ATP (actividad ATPasa que modifica el octámero de histonas).

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Mecanismos de acción de represores

• También hay de dos tipos:
  • Directos .- porque poseen un dominio represor.
  • Indirectos .- a través de diferentes mecanismos:
    • Competencia por el lugar de unión al ADN
    • Secuestro del activador
    • Bloqueo del dominio activador
    • Degradación proteolítica
    • Remodelado de la cromatina (actividad histona desacetilasa).

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