Apuntes de Farmacia Industrial: Gestión de Calidad y Producción Farmacéutica

GESTIÓN DE CALIDAD EN EL DISEÑO DE PLANTAS FARMACÉUTICAS

NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN

Introducción

Las Buenas Prácticas de Fabricación BPF o GMP (en inglés, Good Manufacturing Practices) o por sus otras siglas NCF (Normas de Correcta Fabricación), son las normas que se aplican a la hora de realizar procesos industriales en la industria farmacéutica. Últimamente también son importantes las GDP o Buenas Prácticas de Distribución que tienen relación con la distribución de los medicamentos.

Origen de las Normas de Correcta Fabricación

Su origen principal son los errores ocurridos en la industria a lo largo de la historia.

• 1938. Se administra sulfamida con glicerina. Para abaratar costes se cambió la glicerina por dietilenglicol, un anticongelante que no se puede distinguir de la glicerina. No obstante, el dietilenglicol es un veneno y generó 107 personas muertas.
• 1950. Sale al mercado la talidomida como un medicamento para los síntomas de náuseas y vómitos durante el embarazo. Este medicamento generó problemas debido a sus estereoisómeros. A partir de este problema en 1963, la FDA publica las cGMP (current GMP) como principio de las normas de correcta fabricación.
• 1992. En 1989 aparece un primer borrador de NCF en EU que se aprobó en 1992. Se publican las normas GMP UE. Con estructura distinta que las de la FDA, pero con contenido similar.
• 2004. La FDA publicó "Pharmaceuticals cGMPs for the 21st Century - a risk-based approach initiative". Esta iniciativa supuso un cambio de rumbo y ha sido el origen no solo de esta guía sino de las ICH Q8, Q9, Q10.

1. Guía ICH Q8: Pharmaceutical Development (2005)
2. Guía ICH Q9: Quality Risk Management (2005)
3. Guía ICH Q10: Pharmaceutical Quality System (2008)
4. Guía ICH Q11: on development and manufacture of drug substances (chemical entities and biotechnological/biological entities) (2011)

• 2011. A partir de los casos detectados de falsificación surge la Directiva Europea de medicamentos falsificados. Que cubre 3 supuestos:

1. Medicamento falso respecto a origen.
2. Medicamento falso respecto a la composición.
3. Medicamento falso respecto al histórico (en relación con la documentación de fabricación y distribución). De aquí surge el concepto de data integrity.

• 2013. Se cambian los capítulos 1 y 7.
• 2014. Se cambian los capítulos 2 y 4 en la parte II.
• 1 marzo 2015. Se cambian los capítulos 3, 5 y 8.
• 1 octubre 2015. Se cambia el anexo 15.
• 2016. Se genera la Directiva europea de Serialización para luchar contra las falsificaciones. Esta directiva crea una norma para identificar todas las unidades que componen un lote de medicamento de forma unitaria e inequívoca. Se dio de plazo 3 años (hasta 2019) para tener equipos que serigrafiaran un código unitario para los productos. Se asegura que nadie ha interrumpido la trazabilidad del producto porque cada una de las unidades tiene su propio código QR. En España se pone en marcha el sistema SEVEM. Se crea un nuevo marco en el que se apremia a:
• implantar nuevos sistemas de calidad,
• modernizar los sistemas productivos,
• pasar de la inspección al diseño,
• priorizar utilizando la gestión de riesgos,
• implantar la mejora continua y
• todo ello aplicado a lo largo del ciclo de vida del proceso/producto y sin afectar a la calidad.

Estructura de las Normas de Correcta Fabricación

Están divididas en cuatro partes a las que se le añaden 21 anexos.

1. Parte 1. Afecta a los sitios que fabrican medicamentos acabados. Tiene 9 capítulos:

1. Sistema de calidad farmacéutico, donde se definen manual, gestión de riesgos (prioridad)
2. Personal. Lo más importante es que todos debe recibir formación inicial y continuada.
3. Requerimientos de los locales y los equipos. Con dos finalidades principales, evitar la contaminación cruzada y la aparición de errores.
4. Documentación (Data integrity). Firma y fecha en todo lo que se hace. Cada firma acredita una acción
5. Departamento de producción.
6. Departamento de Control de Calidad.
7. Actividades subcontratadas.
8. Reclamaciones, defectos de calidad y retirada del mercado. No descartando qué defectos se deben a falsificaciones.
9. Autoinspecciones o auditorías. Auditorías para ver si se cumple todo o no. Pueden ser externas o internas.

II. Parte 2. Aplica a los centros donde se fabrican principios activos. Constituido por 19 capítulos.

Parte 3. Son una serie de guías de recomendación de la ICH (International Conference of Harmonization). La ICH Q9 es obligatoria y habla de la gestión de riesgos de la calidad (QRM) Para centrarse en los aspectos críticos (priorización). Otra interesante es la ICHQ 10, que habla del sistema de aseguramiento de la calidad (PQS). La ICH gestiona 3 zonas: América, Europa y Asia.

IV. Parte 4. Aplica a los centros que fabrican ATMPS (Advanced Therapy Medicines).

V. Anexos. Son 21 complementos que aplican a los centros de las partes 1, 2 y 3. Solo vamos a ver los más importantes.

1. Fabricación de medicamentos estériles (salas limpias de los tipos A, B, C y D). Es lo último que se ha cambiado.
2. Fabricación de medicamentos biológicos.
3. Fabricación de radiofármacos.
4. Fabricación de medicamentos inmunológicos veterinarios.
5. Fabricación de medicamentos inmunológicos no veterinarios.
6. Fabricación de gases medicinales.
7. Fabricación de medicamentos a partir de plantas medicinales.
8. Muestreo de materiales de partida y acondicionamiento.
9. Líquidos, Cremas y Pomadas.
10. Inhalados.
11. Sistemas informatizados.
12. Medicamentos en Investigación.
13. Cualificación y validación.
14. Importación de medicamentos.

Apoyos

Serán fundamentalmente guías de distintos orígenes:

• Guías gratuitas de la FDA, PICS, WHO (OMS) o APIC de CEFIC.
• Guías de pago de PDA (Parenteral Drug Association) o ISPE (International Society of Pharmaceutical Engineering).

Gestión de errores (desviaciones y reclamaciones)

Una desviación es un problema de calidad, algo que ha salido mal. Se puede evaluar tanto desde la perspectiva interna a la empresa como desde la externa. El proceso interno de gestión de errores es algo cíclico.

1. Se genera un error.
2. Se detecta el error y se documenta.
3. Se investiga el error (se averigua la desviación) para encontrar la causa raíz (Root Cause), la causa original que ha producido la desviación.
4. Se pone en marcha la acción correctiva (se activa un CAPA - Corrective Action/Preventive Action).
5. Se evalúa la eficacia de la acción correctiva. Nadie de fuera se entera de la desviación.

Error Evaluación/Eficacia Documentación CAPA Corrective Action Preventive Action Investigación

Figura 1-1 Gestión interna de errores

A partir del punto 3 se hace una publicación en entorno web en EUDRAGMDP (base de datos con los datos de retiradas de producto y el informe relacionado). Los informes de la EUDRAGMPC tienen 3 partes.

1. Indica la empresa y localización.
2. P.a. autorizados a fabricar en la planta.
3. Naturaleza del incumplimiento (qué tipo de deficiencias, cuándo se identificaron, en qué parte de las GMPs).

Los Resultados Fuera de Especificación (OOS) son aquellos que se salen de los límites. Las retiradas se pueden clasificar según el grado de incumplimiento de las GMP (daño producido) en los errores producidos. Son de tres tipos en base al daño que puede ocasionar el paciente y el grado de incumplimiento de las GMPs. Según la EMA, las retiradas atendiendo a Gestión de Riesgos se clasifican en Tipo I, Tipo II y Tipo III. El más grave es el Tipo I, en el cual se puede ocasionar la Error Reclamación Retirada del Lote Gestión de riesgos

Figura 1-2 Gestión externa de errores El proceso externo (fallo ha salido del perímetro del laboratorio) de gestión de errores es lineal:

1. Se genera una desviación.
2. Se produce una reclamación. Un cliente reclama una desviación en su producto.
3. Se retira el lote. Hay que poner en marcha una retirada de mercado.
4. Se procede a la gestión de riesgos.