Farmacocinética: procesos LADME, metabolismo y excreción de fármacos

Farmacocinética: Proceso LADME

UNIDAD DIDÁCTICA 2 Farmacocinética.

1. PROCESO LADME

La farmacocinética comprende el estudio de los 5 procesos que tienen lugar cuando se administra un fármaco. Estos 5 procesos son: liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción. Teniendo en cuenta las iniciales de cada una de las fases, este proceso se conoce como "proceso LADME". Conocer el proceso LADME para cada medicamento particular es muy importante, pues es el que condiciona su dosificación y su biodisponibilidad.

La Liberación consiste en el proceso por el cual la forma farmacéutica "libera" la molécula activa, el fármaco, para que pueda ser absorbido. Por ejemplo un comprimido necesita disolverse en el tracto digestivo antes de que el fármaco que contiene se encuentre en condiciones de ser absorbido. Como este proceso no es demasiado importante, en el sentido de que no tiene influencia determinante sobre aspectos clínicos, no lo consideraremos en la asignatura.

La Absorción se define como el paso del fármaco desde el lugar de administración hasta la sangre. En el ejemplo anterior, sería el paso del fármaco a través de las mucosas digestivas para ingresar en la sangre a través de los capilares sanguíneos del tracto digestivo.

La Distribución es el movimiento del fármaco desde la sangre al espacio intersticial entre los tejidos y de ahí al interior de las células.

El Metabolismo es la modificación química de los fármacos por medio de las enzimas, lo que usualmente conduce a la pérdida de la actividad farmacológica.

La Excreción es la expulsión del fármaco y sus metabolitos fuera del organismo.

La Eliminación es como se llama a la suma de los procesos de metabolismo y excreción que sufre el fármaco, porque ambos conducen, en general, a eliminar el fármaco que ha ingresado en el organismo.

Cinética y Órdenes de Reacción

2. CINÉTICA Y ÓRDENES DE REACCIÓN

Los órdenes de reacción se refieren al tipo de influencia que tiene la concentración de un fármaco sobre la velocidad de eliminación del fármaco desde la sangre.

1. CINÉTICA DE PRIMER ORDEN

La mayoría de fármacos se eliminan del plasma mediante procesos que dependen de la concentración. Se dice que el fármaco tiene una cinética de eliminación de primer orden. El farmaco desaparece del plasma a una velocidad mayor cuanto mayor es su concentración. Un tanto por cien constante del farmaco es eliminado por unidad de tiempo. Por ejemplo, nuestro principio activo se elimina a razón de un 30% cada hora. Si la concentración es 100 mg/ml, al cabo de una hora la concentración disminuirá a 70 mg/ml. En cambio, si la concentración era de 200 mg/ml, 1Farmacología Clínica 2º Enfermería I. Sanmartin después de una hora descenderá a 140 mg/ml (vemos que, en el primer caso, al cabo de una hora han sido eliminados 30 mg por cada mililitro de sangre, pero en el otro han sido 60 mg, luego la eliminación de fármaco es más rápida en el segundo caso, aunque en ambos casos se está eliminando un 30% del total del fármaco presente). Esta es la cinética más habitual que presentan los fármacos. Casi todos los fármacos se eliminan de acuerdo a un proceso cinético de orden uno.

2. CINÉTICA DE ORDEN CERO

Los fármacos que tienen una cinetica de eliminación de orden cero desaparecen del plasma a una velocidad constante, que es independiente de la concentración. Una cantidad constante del farmaco es eliminada por unidad de tiempo.

Esto significa que se elimina una cantidad de fármaco por minuto constante y, aunque aumentemos la concentración de fármaco, la cantidad eliminada por unidad de tiempo no va a cambiar. Se ve mejor con un ejemplo: administramos al paciente una dosis de fenitoína que le eleva los niveles del fármaco en plasma a 3 mg/ml. Medimos la velocidad de eliminación de la fenitoína del plasma: se están eliminando 45 mg por minuto. Ahora le damos al paciente una dosis mayor que eleva el nivel del plasma a 10 mg/ml y volvemos a medir la eliminación. De nuevo, obtenemos 45 mg/minuto. Por tanto, es una eliminación de orden cero (porque no depende de la concentración, la velocidad es la misma esté más o menos concentrado el fármaco en sangre).

La cinetica de orden cero tambien se llama cinetica no lineal o dosis- independiente. Algunos ejemplos de principios activos con cinética no lineal son la aspirina y el etanol. Apenas hay un 10% de fármacos que se eliminen en sus dosis terapéuticas mediante procesos de orden cero.

¿Cómo es posible que al aumentar la concentración del fármaco no aumente la velocidad con la que se elimina? Parece lógico que cuanto mayor sea la concentración en plasma, mayor será también la velocidad de eliminación. Un ejemplo nos permitirá comprenderlo mejor: supongamos que un fármaco se elimina de la sangre siendo metabolizado por el hígado, en principio con una cinética de primer orden. Si aumentamos progresivamente su concentración en plasma (administrando más medicamento), llegará un momento en que saturaremos la capacidad de eliminación del hígado. Cuando ya está trabajando al 100% de rendimiento, ya no puede metabolizar el fármaco más velozmente de lo que lo hace. A partir de ahí, por mucho que aumentemos la concentración de fármaco en plasma, el hígado no lo eliminará con mayor rapidez. Hemos alcanzado el punto en que la cinética de eliminación se vuelve de orden cero: Los fármacos que se encuentran en rangos de concentración que saturan sus rutas de eliminación, desaparecen del plasma con cinéticas de orden cero. Dicho de otra forma, la cinética de eliminación de primer orden se vuelve de orden cero cuando las concentraciones del farmaco están por encima de las que saturan el mecanismo de eliminación. Muchos fármacos, cuando se encuentran en sobredosis, presentan cinéticas de eliminación de orden cero. 2UNIDAD DIDÁCTICA 2

Modelos Compartimentales

3. MODELOS COMPARTIMENTALES

Cuando un fármaco se distribuye por el organismo, se reparte por los diferentes espacios fluidos a los que tiene acceso. Por ejemplo, por el plasma sanguíneo, por el líquido que hay entre las células, por el interior de las células, etc. En farmacocinética, se utiliza el concepto de compartimento como el conjunto de todos estos espacios por los que el fármaco se puede distribuir. Los diferentes espacios que agrupa un compartimento son homogéneos, en cuanto a que son iguales para el fármaco. Por ejemplo, el plasma de la sangre y el líquido extracelular en su conjunto conformarían un compartimiento "acuoso", mientras que todos los territorios y tejidos grasos (como el cerebro y el tejido adiposo) se considerarían que forman parte de otro compartimiento diferente, un compartimiento "lipídico". Es decir, se trata de agrupar conceptualmente todos los "espacios" similares del cuerpo por los que se distribuye el fármaco en sólo unos pocos "compartimentos". Estos compartimentos se utilizan en farmacocinética para construir modelos matemáticos del comportamiento de un fármaco en el interior del organismo.

En el modelo monocompartimental, el fármaco se distribuye solo por el agua del plasma, intersticial e intracelular. Es un "compartimento central"que corresponde orgánicamente a los tejidos "acuosos" bien irrigados (como hígado, riñón, pulmón, corazón) y a la sangre. Como este modelo considera un compartimento único, de ahí procede el nombre de "monocompartimental".

En el modelo bicompartimental, el principio activo se distribuye por el compartimento central anterior, y también por un compartimiento periférico, formado por tejidos menos irrigados y en los que el fármaco se puede depositar o almacenar. Son por lo tanto dos compartimentos: el central y el periférico; de ahí el nombre de "bicompartimental".

Semivida de Eliminación

4. SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN

La semivida de eliminación (t1/2) es el período de tiempo necesario para que la concentración de un farmaco en el plasma descienda a la mitad.

Con frecuencia se hace referencia en la literatura médica a la "vida media" en lugar de a la semivida de eliminación (aunque estrictamente no es un sinónimo correcto de la semivida). En la asignatura los usaremos indistintamente, pero teniendo en cuenta que el término correcto es "semivida de eliminación".

En el caso de fármacos con cinética de primer orden, la semivida es constante e independiente de la concentración: t 1/2 = 0.693 /ke donde ke es la constante de eliminación. Esto significa que si el fármaco está a 4 mg/ml en plasma, por ejemplo, y tarda 20 minutos en descender sus niveles a 2 mg/ml, cuando esté a 0,5 mg/ml tardará asimismo 20 minutos en llegar a 0,25 mg/ml, otros 20 minutos para llegar a 0,125 mg/ml, etc.

En el caso de fármacos con cinética de orden cero, la semivida no es constante, sino que depende de la concentración. No presentaremos la fórmula de la semivida para orden cero, pues al no tratarse de una constante, no tiene interés práctico, en general. Recordemos además que, la gran mayoría de fármacos, tienen cinética de eliminación de orden uno. 3Farmacología Clínica 2º Enfermería I. Sanmartin

Curvas de Concentración Plasmática

5. CURVAS DE CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA

La sangre es el vehículo que transporta el fármaco hasta el lugar de acción. Al administrar un medicamento, lo que pretendemos es situar el fármaco en el plasma, para que sea la propia circulación sanguínea la que lleve el fármaco al lugar de acción requerido dentro del organismo. Para conseguir el objetivo terapéutico con nuestro fármaco, necesitamos conocer en que momento va a empezar la acción farmacológica, en qué momento va a ser más intensa y en que momento cesará. Las curvas de concentración plasmática representan la concentración que va alcanzando el fármaco en la sangre en cada momento del tiempo.

Estas curvas tienen distinto aspecto según la vía por la que administremos el farmaco.

En ellas podemos obtener 2 parámetros farmacocinéticos importantes: la Cmax (máxima concentración que alcanza el farmaco en el plasma) y el tmáx (el tiempo en que se alcanza la Cmáx).

También podemos relacionar cada tramo de la curva con el tipo de proceso LADME que predomina en ese momento. En la figura 1 vemos la curva de nivel plasmático para la absorción por vía oral. Hay un punto en el que la concentración plasmática es máxima, y a partir del cual los niveles de fármaco comienzan a disminuir. Es la Cmáx, y el tiempo en que ocurre es el tmáx.

Figura 1. Curva de nivel plasmático para administración por vía oral a dosis única, y fase del LADME que predomina en cada momento (memorizar).

Concentración plasmática Absorción, distribución y eliminación combinadas Eliminación predominantemente hepática o renal 1 Absorción predominantemente en el tubo GI 0 1 2 3 Tiempo (horas)

La absorción por vía intravenosa proporciona una curva diferente. El fármaco alcanza de manera similar el punto de concentración plasmática máxima, pero se mantiene constante (recibiendo continuamente aporte de fármaco desde el gotero) hasta que cesa la perfusión IV y los niveles descienden.

Figura 2. Curva de nivel plasmático Para administración por vía IV mediante perfusión continúa (memoriza la forma de la curva).

Conc. FÍN de la PERFUSIÓN Tiempo - 4