Síndromes de Neoplasias Endocrinas Mùltiples, Presentación

Síndromes de Neoplasias Endocrinas Múltiples

Páncreas Endocrino

NEM Tipo 1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

NEM Tipo 2

1 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X YNEM y Páncreas endocrino

NEM Tipo 1 - Síndrome de Wermer

Componentes

ATIROIDES PANCR PARA Gastrinoma EAS NO-Funcionantes Insulinoma Hiperplasia Somatostatinoma Glucagonoma VIPoma OTROS Lipomas Liposarcomas Adenomas bronquiales Carcinomas bronquiales Adenomas suprarenales Adenomas tiroideos A. cromófobo A. NO funcionante A. eosinófilo A. Basófilo A. Mixto 122 PITUITARY Prolactinoma

NEM y Páncreas endocrino

Genética y Patogenia

• Autosómica
• Intensa penetrancia
• Dominante
• Expresividad variable

I + EPT II 1 2 3 5 1 HPT PT EPT HPT PT HPT PT 122 III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 HPT HPT HPT EPT EPT? EPT IV 2 3 4 3 1

NEM y Páncreas endocrino: Etiopatogenia genética

15 15 14 14 13 13 12 12 11.2 11.2 11.12 11.12 Gen SUPRESOR INTACTO 12 12 Gen SUPRESOR INTACTO 13 13 14 14 21 21 22 22 23 23 24 24 25 25 MENINA MENINA Impide la proliferación de células tumorales CÉLULAS NORMALES Error en Cromosoma 11 q13 Codifica la proteína Menin (MEN I) Pérdida de heterozigosidad -> MEN I ES UN GEN SUPRESOR 4 122 688 CÉLULAS TUMORALES

NEM y Páncreas endocrino: Etiopatogenia genética (Continuación)

15 15 14 14 13 13 12 12 11.2 11.2 11.12 11.12 Error en Cromosoma 11 q13 Codifica la proteína Menin (MEN I) Pérdida de heterozigosidad -> MEN I ES UN GEN SUPRESOR Gen SUPRESOR HEREDADO MUTADO 12 12 Gen SUPRESOR INTACTO 13 13 14 14 21 21 22 22 23 23 24 24 25 25 MENINA MENINA NO PRODUCIDA 4 122 Impide la proliferación de células tumorales CÉLULAS NORMALES CÉLULAS TUMORALES 688

NEM y Páncreas endocrino: Etiopatogenia genética (Mutación)

15 15 14 14 13 13 12 12 11.2 11.2 11.12 11.12 Gen SUPRESOR HEREDADO MUTADO 12 12 Gen SUPRESOR 13 13 MUTADO 14 14 21 21 22 22 23 23 24 24 25 25 MENINA NO PRODUCIDA MENINA NO PRODUCIDA 122 NADA Impide la proliferación de células tumorales CÉLULAS NORMALES CÉLULAS TUMORALES Error en Cromosoma 11 q13 Codifica la proteína Menin (MEN I) Pérdida de heterozigosidad -> MEN I ES UN GEN SUPRESOR 688

NEM y Páncreas endocrino: Screening familiar

Anualmente

Entre los 15 y los 65 a. Anamnesis, Exploración física Calcemia, Gastrinemia, PP. Sintomas de HPT Hipercalcemia Síntomas G.I. Hipergastrinemia Síntomas y/o Hipoglicemia Evidencia de: 1. HPT o Páncreas 2. Acromegalia 3. Sd. Cushing

Pruebas Diagnósticas

1. PTH 1. Gastrinemia * 1. Glicemia/Insulinemia 2. Excluir otras causas de hipercalcemia 2. Endoscopia GI 2. Test de ayuno 3. T.E.G.D. 3. Tests de provocación 4. BAO / MAO 1. TAC/RMN silla turca Insulinoma 2. Campimetría ocular 12 Gastrinoma Hiperparatiroidismo 3. Prolactina, ACTH, GH y Cortisol T.A.C. Arteriografia ¿? T.A.C. Arteriografia Tumor Pituitario ¿ ? ¿? Paratiroidectomía Subtotal Exéresis y/o gastrectomía Exéresis o Pancreatectomia corporo'caudal ¿? Exéresis o Radioterapia 4. Galactorrea / Amenorrea 5. Hipopituitarismo 6. Defectos campo visual

NEM y Páncreas endocrino: Penetrancia de la NEM I

Componentes

OIDES PANCR CREAS PA Hiperplasia Gastri noma NO-Funcionantes Insulinoma Somatostatinoma Gluca gonoma VIPoma OTROS Li pomas Li posar comas Adenomas bronquiales Carcinomas bronquial es Adenomas suprarenales Adenomas tiroideos A. cromofobo A. NO funcionante A. eosinófilo A. Basófilo A. Mixto Prolactinoma 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 10 20 30 40 50 60 Prevalencia por años de vida en la NEM I Años en el momento del 1er síntoma 12

NEM y Páncreas endocrino: Expresividad de la NEM I

Componentes

OIDES PANCR CREAS PA Hiperplasia Gastri noma NO-Funcionantes Insulinoma Somatostatinoma Gluca gonoma VIPoma OTROS Li pomas Li posar comas Adenomas bronquiales Carcinomas bronquial es Adenomas suprarenales Adenomas tiroideos A. cromofobo A. NO funcionante A. eosinófilo A. Basófilo A. Mixto Prolactinoma 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Hiperplasia paratiroides 12 Pancreas endocrino Hipófisis Carcinoides Lipomas D Nódulos Tiroideos Linfomas Prevalencia tumoral en la NEM I

NEM y Páncreas endocrino: Hiperplasia paratiroidea

Síndrome Hipercalcémico

• Hipercalcemia + PTH elevada
• Afecta a las 4 glándulas - Asimetría muy frecuente - Heterogéneas, frecuentemente nodulares
• Adenomas multiclonales - Independientes - Frecuentemente metacrónicos

IROIDES PANCRE Gastrinoma NO-Funcionantes Insulinom Hiperplasia Somatostaninoma Glucagonoma VIPoma OTROS Lipomas Liposarcomas Adenomas bronquiales Carcinomas bronquiales Adenomas suprarenales A. cromófobo A. NO funcionante A. eosinòfilo A. Basòfilo A. Mixto Prolactinoma PITUITAR O 1 2 4 5 6 7 norMAA

NEM y Páncreas endocrino: Hiperplasia paratiroidea (Diferencias)

Síndrome Hipercalcémico

Diferencias con el hiperparatiroidismo primario por adenoma

IROIDES PANCRE Gastrinoma NO-Funcionantes Hiperplasia Insulinom Somatostaninoma Glucagonoma VIPoma OTROS Lipomas Liposarcomas Adenomas bronquiales Carcinomas bronquiales Adenomas suprarenales A. cromófobo A. NO funcionante A. eosinòfilo A. Basòfilo A. Mixto Prolactinoma PITUITAR

Feature Sporadic Adenoma(s) Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 Percent of all hyperparathyroids 94 2 Heredity Sporadic Autos. dom. Hypercalcemia onset age (year) 50-60 15-25 Sex ratio (F:M) 3:1 1:1 Calcium in urine High High PTH in serum High High Endocrine tumors outside parathyroid No Often Parathyroid gland pathology Adenoma, often one Adenoma, multiple Surgical result" Immediate cure (%) 95% 92% Persistence (%) 5% 10% Hypoparathyroidism (%) 2% 5% Late recurrence (%) 2% Above 50% 12

NEM y Páncreas endocrino: Hiperplasia paratiroidea (Consecuencias)

Síndrome Hipercalcémico

• Litiasis renal / Nefrolitiasis
• Disminución densidad ósea (a los 35 años!) - 41% Osteopenia - 45% Osteoporosis
• Debilidad neuromuscular
• Muerte - Hipercalcemia/uremia (5%)

IROIDES PANCRE Gastrinoma NO-Funcionantes Hiperplasia Insulinom Somatostaninoma Glucagonoma VIPoma OTROS Lipomas Liposarcomas Adenomas bronquiales Carcinomas bronquiales Adenomas suprarenales A. cromófobo A. NO funcionante A. eosinòfilo A. Basòfilo A. Mixto Prolactinom PITTU 1

NEM y Páncreas endocrino: Hiperplasia paratiroidea (Indicaciones de cirugía)

Síndrome Hipercalcémico

¿Debemos operar?

• NIH Consensus Development Conference (1990):
• sCa > 2.99 mmol/L
• Hipercalciuria franca (> 9.98 mmol/24h)
• Cualquier manifestación clínica típica de HPTP – Litiasis renal recurrente / Nefrolitiasis – Osteitis fibrosa quística – Enfermedad neuromuscular
• Marcada reducción de la densidad ósea cortical
• Reducción del aclaramiento de creatinina sin otra causa
• Edad menor de 50 años in otra causa
• Indicaciones adicionales (1996-96):
• Osteopenia hueso esponjoso

Silverberg S, Locker F, Bilezikian J. Vertebral osteopenia: a new indication for surgery in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 4007-4012.

• Debilidad muscular moderada, fatiga, letargia, depresión, amnesia lacunar.

Chan A, Duh Q, Catz M, et al. Clinical manifestations of primary hyperparathyroidism before and after parathyroidectomy: a case-control study. Ann Surg 1995; 222: 402- 414. 12

CREAS OTROSNEM y Páncreas endocrino

NEM y Páncreas endocrino: Hiperplasia paratiroidea (Momento de la cirugía)

Síndrome Hipercalcémico

¿Cuándo debemos operar?

• Intervención "precoz" (pre-hipercalcemica) – Minimiza la exposición prolongada a PTX/Ca - Disminuye/retarda hipergastrinemia - Probablemente más recurrencias
• Intervención "tardía" - Intervención más fácil - Intervención más completa – Probablemente menor tasa de recurrencia

IROIDES PANCRE Gastrinoma NO-Funcionantes Insulinom Hiperplasia Somatostaninoma Glucagonoma VIPoma OTROS Lipomas Liposarcomas Adenomas bronquiales Carcinomas bronquiales Adenomas suprarenales A. cromófobo A. NO funcionante A. eosinòfilo A. Basòfilo A. Mixto Prolactinoma PITUITAR 12

• Papel de la cirugía en adolescentes no establecido
• Pruebas de imagen no indicadas para la indicación

NEM y Páncreas endocrino: Hiperplasia paratiroidea (Técnica quirúrgica)

Síndrome Hipercalcémico

¿Qué técnica utilizar?

• Menos que una paratiroidectomía subtotal - Tasa inaceptable de hipercalcemia persistente - Seguridad de hipercalcemia recurrente
• Paratiroidectomia Subtotal - Riesgo de hipoparatiroidismo - Riesgo de hiperparatiroidismo
• Paratiroidectomía Total+AutoTrasplante - Período largo de hipoparatiroidismo - Riesgo de hipoparatiroidismo permanente
• Total - Tasa inaceptable de hipoparatiroidismo permanente

IROIDES PANCRE Gastrinoma NO-Funcionantes Insulinom Hiperplasia Somatostaninoma Glucagonoma VIPoma OTROS Lipomas Liposarcomas Adenomas bronquiales Carcinomas bronquiales Adenomas suprarenales A. cromófobo A. NO funcionante A. eosinòfilo A. Basòfilo A. Mixto Prolactinoma PITUITAR 122

El hipoparatiroidismo permanente puede ser una enfermedad peor que el hiperparatiroidismo leve

Dralle H. The Men I syndrome: The actual role of genetic testing on the timing and extend of surgery. Langebeck's Arch Surg. 2002.

NEM y Páncreas endocrino: Hiperplasia paratiroidea (Técnicas no recomendadas)

Síndrome Hipercalcémico

¿Qué operación NO debemos realizar?

• Paratiroidectomía con abordaje unilateral
• Paratiroidectomía minimamente invasiva
• Paratiroidectomía video-asistida
• Paratiroidectomía endoscópica

IROIDES PANCRE Gastrinoma NO-Funcionantes Insulinom Hiperplasia Somatostaninoma Glucagonoma VIPoma OTROS Lipomas Liposarcomas Adenomas bronquiales Carcinomas bronquiales Adenomas suprarenales A. cromófobo A. NO funcionante A. eosinòfilo A. Basòfilo A. Mixto Prolactinoma PITUITAR 12

NEM y Páncreas endocrino: Hiperplasia paratiroidea (Resultados esperados)

Síndrome Hipercalcémico

¿Qué podemos esperar?

Función paratiroidea

IROIDES PANCRE Gastrinoma NO-Funcionantes Hiperplasia Insulinom Somatostaninoma Glucagonoma VIPoma OTROS Lipomas Liposarcomas Adenomas bronquiales Carcinomas bronquiales Adenomas suprarenales A. cromófobo A. NO funcionante A. eosinòfilo A. Basòfilo A. Mixto Prolactinoma PITUITAR

Serie N Años seguimiento x + EEM (rango) Normo (%) Hipo (%) Persistencia Recurrencia GENEM 174 Approx. 10 59% 11% 30% Burgess 37 Approx. 9 46% 24% 30% Goretzki/Roher 39 5,1+1,1(1-11) 68% 16% 16% Niederle 10 4 55% 15% 30% Sitges-Serra 15 9,2 ± 2(1-24) 60% 7% 33%