Inmunidad en acción frente a infecciones, apuntes de Biología

Introducción a la Inmunidad

Una respuesta inmune efectiva del huésped frente a microorganismos extraños requiere de la acción coordinada y conjunta del sistema inmune innato y adaptativo. La respuesta inmune innata brinda la primer línea de defensa contra los microorganismos invasores pero además provee el contexto biológico y las señales que instruirán al sistema inmune adaptativo para montar su respuesta. La mayoría de los microorganismos que logran evadir estas barreras y producir infección, son destruidos en pocas horas por mecanismos no específicos de inducción rápida (inmunidad innata). Sin embargo, si un agente infeccioso es capaz de superar esas primeras líneas de defensa, se activara, en la mayoría de los casos, un tipo de respuesta de defensa (inmunidad adaptativa), altamente especializada y específica. La inmunidad adaptativa, en la mayoría de las situaciones, controla la infección y suprime la enfermedad. Además, de este proceso resultará la generación de memoria inmunológica, que permitirá al individuo en el próximo contacto con el mismo agente, responder más rápida y efectivamente Los mecanismos efectores de defensa de la inmunidad innata están compuestos células que cumplen funciones defensivas (fagocitosis, citotoxicidad) y factores solubles (citoquinas, interferones, complemento) que controla y destruyen los microorganismo que ingresan Las respuestas inmunes contra los microorganismos, aunque múltiples y variadas, presentan algunas características generales. La primera es que la defensa efectiva contra los microorganismos está mediada por mecanismos efectores tanto de la inmunidad innata como de la adaptativa. Muchos microorganismos han desarrollado mecanismos que les permiten sobrevivir a la respuesta inmune innata y la protección contra ellos requiere la participación activa de la inmunidad adaptativa.Sin embargo, como se mencionó anteriormente, el tipo de respuesta adaptativa está determinada en gran parte por eventos ocurridos durante la respuesta innata. Los agentes infecciosos pueden diferir mucho en sus patrones de invasión y de colonización, así como en la inmunogenicidad de sus antígenos. Por lo tanto, una respuesta inmune efectiva contra microorganismos distintos, puede requerir la activación de distintos tipos de mecanismos efectores tanto en la respuesta inmune innata como en la adaptativa La supervivencia y la patogenicidad de los microorganismos en el huésped están críticamente influenciadas por su capacidad de evadir o resistir la inmunidad protectora, para lo cual ellos han desarrollado diferentes estrategias. Otra característica en común es que en muchas infecciones el daño tisular y la enfermedad producida puede ser causada por la propia respuesta inmune del huésped contra el patógeno, más que por el microorganismo en sí mismo.

Respuesta del Sistema Inmune

El sistema inmune responde a:

• Diferentes microorganismos
• Diferentes patrones de invasión

Dispone de:

• Receptores PAMP cuya estimulación selecciona activación de distintas respuestas
• Diferentes sistemas efectores
• Sistema de elección de respuesta óptima frente a un antígeno o patógeno determinado.

Inmunidad frente a Bacterias Extracelulares

El reconocimiento de los microorganismos por el sistema inmune innato, está determinado por receptores conocidos como "Pattern Recognition Receptors" (PRRs) que reconocen patrones moleculares conservados: "Pathogen Associated Molecular Patterns" (PAMP), compartidos por grandes grupos de microorganismos. Ejemplos de esos patrones asociados a patogenicidad mencionamos el lipopolisacárido (LPS) en bacterias gram negativas y los proteoglicanos de la pared de bacterias gram positivas. Se dividen fuera de las células del huésped: Vías aéreas, tracto genitourinario, intestinal, tejido conectivo, circulación sanguínea

Mecanismos de Enfermedad Bacteriana

1. Mecanismos de enfermedad

• Toxinas e inducción de inflamación

2. Inmunidad innata frente a bacterias extracelulares

• Complemento, fagocitosis, inflamación

3. Inmunidad específica

• Anticuerpos, neutralización, opsonización

Objetivo de la respuesta inmune con las bacterias extracelulares

• Neutralizar las toxinas
• Eliminar las bacterias

Mecanismos de Inmunidad Innata

Mecanismos 1. Activación del complemento 2. Fagocitosis Los fagocitos se unen a las bacterias extracelulares utilizando receptores: PRR Destrucción por: *Especies reactivas de O2 *óxido Nítrico *Enzimas Otras acciones *Secreción de citquinas/citocinas

Respuesta Inflamatoria y Citoquinas

3. Respuesta inflamatoria El LPS de las bacterias Gram negativas activa a los macrófagos para secretar citoquinas IL1 IL8 TNF alfa IL4 IL12 EFECTOS LOCALES Activa endotelio vascular y linfocitos Induce daño tisular local Aumenta el acceso de células efectoras Factor quimiotáctico para leucocitos Aumenta el acceso de células efectoras Activa la unión por beta integrinas Aumenta la permeabilidad vascular permitiendo el ingreso de lgG, complemento y células Aumenta el acceso a nódulos linfáticos Activa linfocitos aumentando la producción de anticuerpos Activa celulas NK Induce la diferenciación de células T CD4 en células Th1 EFECTOS SISTEMICOS Fiebre Producción de IL6 Fiebre Movilización de metabolitos Shock Fiebre Induce producción de proteínas de fase aguda

Respuestas Específicas y Toxinas

Respuestas específicas La respuesta específica principal es humoral, los anticuerpos específicos a la:

• Eliminación de los microorganismos
• Neutralización de las toxinas

Toxinas Exotoxinas Endotoxinas Fuente bacteriana Principalmente bacterias Gram positivas Bacterias Gram negativas Relación con el microorganismo Producto metabólico de la célula en crecimiento Presente en los lipopolisacáridos de la membrana externa de la pared celular y liberada con la destrucción de la célula o durante la división celular Composición química Proteínas, en muchos casos, con dos subunidades [A-B] Porción lipídica (lípido A) de los lipopolisacáridos de la membrana externa Efecto sobre el organismo Afectan a funciones celulares, nervios o tracto gastrointestinal Fiebre, debilidad, dolores y shock Estabilidad al calor Inestable, por general se destruye a 60-80℃ Estable, soporta la esterilización en autoclave Toxicidad Alta Baja Dosis letal Pequeña Alta Enfermedades más comunes Gangrena gaseosa, tétanos, botulismo, difteria, escarlatina Fiebre tifoidea, infecciones urinarias y meningitis meningocócica

Evasión por Mecanismos Inmunes Extracelulares

Su estrategia es eludir la fagocitosis y la síntesis de anticuerpos frente a ellos Estos incluyen: proteínas de superficie bacteriana con propiedades de adhesinas, mecanismos antifagocitarios e inhibición del complemento o inactivación de sus productos.

Estrategias de Evasión Bacteriana

Bacterias extra celulares

• Ácido siálico (inhibidor del complemento)
• Cápsula (resistencia a fagocitosis)
• Cambios genéticos en los antígenos ("pili" en E. coli: 106 combinaciones)

Por ejemplo, algunos. Microorganismos como N.meningitidis, H. influenzae y S. pneumoniae, secretan proteasas e IgA S. Pyogenes y S. agalactiae, presentan proteasas de C5a Las cápsulas de muchas bacterias grampositivas y gramnegativas, confieren resistencia a la fagocitosis; además algunas tienen residuos de ácido siálico que inhiben la activación de la via alterna del complemento. Por lo tanto, la producción de cápsula constituye un mecanismo importante de evasión inmune y las bacterias encapsuladas son más virulentas que cepas carentes de cápsula Muchas bacterias que causan meningitis son capsuladas. Después de una fase de bacteriemia en la cual las bacterias evaden la fagocitosis y resisten la acción bactericida del complemento, llegan al espacio subaracnoideo y se multiplican activamente en un ambiente donde los mecanismos de defensa son infectivos El huésped tiene algunos mecanismos para oponerse el efecto antifagocítico de las cápsulas bacterianas; pero éstos sólo son efectivos luego del desarrollo de anticuerpos anticapsulares específicos que opsonizan al microorganismo para mejorar la fagocitosis y activa al complemento. Otro mecanismo de las bacterias para evadir la respuesta inmune adaptativa, es la variación genética de antígenos de superficie.Muchas bacterias como Escherichia coli y Neisseria gonorroheae, presentan pili. La variación antigénica de la proteína pilina resulta de una alta tasa de conversión. Así, es posible crear más de 10 a la 6 combinaciones cuyos productos proteicos son antigenéticamente distintos.

Inmunidad frente a Bacterias Intracelulares

Respuesta Inmune Innata Intracelular

Respuesta inmune innata

• Fagocitos: PMNn y macrófagos
• Ingieren e intentan destruirlas
• Bacterias resisten degradación enzimática
• Linfocitos NK ("natural killers"): INF gamma
• Activan fagocitosis y favorecen eliminación de bacterias fagocitadas.

Respuesta Inmune Adaptativa Intracelular

Respuesta. Inmune adaptativa Inmunidad celular:

• Activación de macrófagos con bacterias fagocitadas
• Lisis de células infectadas por LTCD8

Algunas bacterias son capaces de sobrevivir y replicarse dentro de células huésped. Mycobacterium y Listeria monocytogene, son de sobrevivir y multiplicarse dentro de los fagocitos. Como estas bacterias está en un nicho inaccesible a los anticuerpos circulantes, su eliminación requiere mecanismos inmunes distintos a los de las bacterias extracelulares.

Características de Bacterias Intracelulares

Bacterias Intracelulares

• Tienen capacidad par sobrevivir y multiplicarse en el interior de los fagocitos
• Son poco tóxicas las células infectadas sobreviven
• Vías de entrada: Aire, sangre , alimentos
• Incubación larga y enfermedad persistente
• Son inaccesibles a los anticuerpos y buscan la fagocitosis

- Sistema inmune puede abortar infección antes de que produzca enfermedad o eliminarla completamente, pero lo más frecuente con estas bacterias es que se produzcan infecciones crónicas por un equilibrio entre la proliferación del patógeno y su eliminación. - La enfermedad la causa la interacción Sistema Inmune - patógeno

Tipos de Bacterias Intracelulares

Tipos de Bacterias Intracelulares Facultativas

• M. Tuberculosis
• M. Bovis
• M. Leprae
• S. Enterica serovar typhi
• Brucella
• L. Phenumophila
• L. Monocytogenes Francisella tularensis

Obligadas

• Rickettsiae
• Chlamydiae
• C. Trachomatis
• C. Pneumoniae

Inmunidad Innata y Células NK

Inmunidad innata

• Fagocitosis
• Células natural killer (NK)

Las bacterias intracelulares son resistentes a la degradación dentro de los fagocitos. Dicha resistencia contribuye a que algunos patógenos intracelulares como M. tuberculosis sean capaces de permanecer por largos períodos en el huésped, recidivar (reaparecer una enfermedad que ya parecía curada) luego de curas aparentes y establecer infecciones crónicas de difícil erradicación. Las bacterias intracelulares inducen la activación de células NK, ya sea directamente o mediante la producción de citoquinas (IL-12) derivadas de macrófagos. Las células NK activadas secretan interferón (IFN-y), que es a su vez un potente activador de los macrófagos, mejorando su capacidad fagocítica y microbicida Las células NK son las células claves para la contención de las bacterias intracelulares mientras se desarrolla la inmunidad adaptativa.