Terapia medica: febbre, infezioni respiratorie e Covid-19 dal Prof. Lorenzo Dagna

Terapia medica

Febbre, infezioni delle alte vie respiratorie e Covid

Prof. Lorenzo Dagna - 07/0312023 - Autori: Beatrice Cantone, Corrado Villani - Reviewer: Sabina Carrozzini

Febbre

La febbre è un fenomeno conservato evoluzionisticamente da milioni di anni, in quanto, aumentando la velocità dei processi biochimici, contribuisce all'attività del sistema immunitario incrementando l'attività fagocitica e quella citotossica dei linfociti e diminuendo la crescita di alcuni batteri negli animali a sangue freddo (es. pesci e rettili). Nell'essere umano e negli animali con temperatura corporea >37°C le reazioni biochimiche sono già molto veloci e non vi è alcuna evidenza che l'aumento di temperatura di 2-3 gradi aumenti in modo statisticamente significativo la sopravvivenza. Pertanto, è scorretto credere che una terapia in grado di abbassare la temperatura corporea renda più difficoltosa la guarigione.

Da slide: Temperatura normale: 36,8 ± 0,4 ℃

• Febbre > condizione di aumento della temperatura corporea che eccede le variazioni giornaliere, imputabile all'innalzamento del set-point ipotalamico. Il paziente con febbre è definito piretico);
• Ipertermia > aumento della temperatura indipendente dall'ipotalamo. Esempi di ipertermia: ipertermia maligna; aumento passivo della temperatura legato all'esposizione prolungata a fonti di calore (es. chi si addormenta sotto al sole dopo aver bevuto alcol: la vasodilatazione da alcool unita al calore del sole causa ipertermia). In questa situazione è necessario intervenire unicamente raffreddando il soggetto mediante ghiaccio o immergendo il paziente nell'acqua (questa assorbe molto rapidamente grosse quantità di calore). In caso di ipertermia, infatti, la temperatura non scende con la somministrazione di antipiretici (es. tachipirina);
• Iperpiressia > aumento della temperatura corporea (>41/41,5°C) non legata alla regolazione ipotalamica. In questo caso il soggetto viene definito iperpiretico. In tale condizione è necessario abbassare la temperatura dal momento che essa è in grado di disciogliere le componenti adipose. In particolare, l'alterazione della mielina porta al rischio di convulsioni e danni cerebrali. Nei bambini la membrana mielinica non è ben formata pertanto si procederà ad abbassare la temperatura anche quando questa sarà inferiore ai 40°C. In questo caso è possibile procedere con la somministrazione di antipiretico, ma anche di ghiaccio;
• Rigor > complesso sindromico comprendente brivido scuotente, piloerezione e battito dei denti. Tutte queste azioni determinano un aumento della temperatura mediante movimento muscolare afinalistico. L'esercizio muscolare, infatti, determina un consumo di ATP con liberazione calore.

Cause della febbre

È necessario abbassare la febbre perché essa causa:

• Disturbi soggettivi (mialgie, cefalea, malessere);
• Aumento del consumo di O2, che si incrementa sensibilmente per ogni grado di innalzamento della temperatura. Tale aspetto è rilevante soprattutto in pazienti anziani e cardiopatici: l'aumento della temperatura può indurre un aumento della frequenza cardiaca con conseguente sviluppo di angina, sintomi ischemici e, in casi più gravi, infarto miocardico da discrepanza tra richiesta ed apporto di ossigeno;
• Aumento del fabbisogno idrico;
• In gravidanza danni al feto;
• Convulsioni (principalmente nei bambini).

Diagnosi differenziale della febbre

La febbre non deve essere abbassata in maniera indiscriminata, soprattutto nei casi in cui l'andamento della stessa può indirizzare verso una diagnosi. Ad esempio:

• Una febbre ricorrente ogni 48-72h fa pensare alla malaria;
• Una febbre che sale e scende di continuo ed oscilla potrebbe essere segno di brucellosi;
• Nel tifo la temperatura è più alta al mattino che alla sera (inversione circadiana).

Incremento della temperatura

Come si realizza l'incremento della temperatura?

infezione

Endotossine, enterotossine microbiche ('PIROGENI ESOGENI')

produzione di citochine pirogeniche ('PIROGENI ENDOGENI')

IL-1a TNF IL-1b IL-6 IFNa

Reg. periferica: VASO- COSTRIZIONE

Cellule endoteliali di 'Organum Vasculosum Lamina terminalis' (OVLT)

Reg. corticale: BRIVIDO

PGE2-R (EP-3) su cellule gliali->cAMP

produzione di PGE2

CENTRO TERMOREGOLATORE IPOTALAMICO

RECETTORI nervosi PERIFERICI

TEMPERATURA SANGUE

Passaggi importanti da ricordare

• Produzione di pirogeni endogeni > citochine dell'infiammazione che generano febbre: le principali sono IL-1 (prodotto in concentrazioni nanomolari), IL-6, TNF e IFN. IL-1 e IL6 raggiungono l'ipotalamo e stimolano la produzione di ciclossigenasi (COX), le quali producono prostaglandine. Ciò regola la temperatura. A riprova di quanto questo meccanismo sia conservato, è stato osservato che iniettare un omologo di IL-1 in pesci e rettili determina un'alterazione comportamentale tale da far aumentare la temperatura (i pesci nuotano verso sacche di acqua ferma e i rettili si bloccano su superfici esposte al sole);
• Produzione di prostaglandine > avviene a livello cerebrale. Queste agiscono sul centro regolatore dell'ipotalamo determinando brivido, vasocostrizione e tutti gli altri meccanismi attraverso i quali si determina un incremento della temperatura corporea. Si ritiene che la produzione di prostaglandine in questa sede sia sotto il controllo di una COX specifica del SNC chiamata COX-3.

I FANS bloccano la conversione in prostaglandine. Si ritiene che il paracetamolo sia specifico per una COX-3 (ed è il motivo per cui il paracetamolo pur non avendo un effetto anti-infiammatorio ha un effetto antipiretico). Il cortisone inibisce la fosfolipasi A2.

Terapia per abbassare la febbre

Naturalmente la prima cosa da fare è curare la causa scatenante; tuttavia, esistono tre categorie principali di farmaci sintomatici che è possibile utilizzare:

• FANS: bloccano la ciclossigenasi (COX) e quindi la produzione di prostaglandine sia a livello periferico che del SNC;

Si ricorda che COX-1 è localizzata anche a livello gastrico, aspetto molto rilevante per gli effetti collaterali quali la formazione di ulcere in questa sede e la conseguente esposizione del paziente a tutte le complicanze annesse (tale effetto collaterale è minimizzato nel caso di farmaci che agiscono selettivamente su COX-2). La formazione di ulcere intestinali è invece osservata anche nei pazienti che assumono inibitori di COX-2 in quanto non determinate dalla promozione della secrezione acida;

• Paracetamolo (detto acetaminofene negli USA): verosimilmente si tratta di un inibitore specifico COX-3: la forma ossidata dal citocromo P450 agisce a livello ipotalamico, dove determina la produzione di prostaglandine.
• Corticosteroidi: inibiscono la fosfolipasi A2, quindi riducono la sintesi di fosfolipidi che sono il punto di partenza per la sintesi delle prostaglandine da parte delle COX.

Nello specifico

• Paracetamolo (Tachipirina, Efferalgan, ... ):
  • la dose antipiretica nell'adulto è di 500 mg per os ogni 4-6 ore;
  • la dose terapeutica per il dolore è 1000 mg ogni 4-6h;
  • la dose massima al giorno è di 4 g;
  • la dose di sicurezza è 2g (per pazienti con epatopatia o pazienti anziani);
  • è letale per i gatti, che comunque hanno una temperatura fisiologica di 38.5℃.
• Acido Acetilsalicilico (Aspirina) > la dose antipiretica è di 350-500 mg per os ogni 4-6 ore.

Si tratta di una dose maggiore rispetto a quella che viene data come antiaggregante (75-100 mg al giorno). Non si usa nei bambini piccoli, perché in alcune forme virali può portare alla sindrome di Reye (infiammazione, edema cerebrale e danno epatico). L'unica situazione in cui si usa l'aspirina nei bambini è la malattia di Kawasaki, per prevenire la formazione di aneurismi coronarici.

• Ibuprofene (Brufen, Moment, ... )>
  • la dose antipiretica è di 200-400 mg ogni 4-6 ore;
  • la dose anti-infiammatoria è di almeno 600 mg più volte al giorno.
• Naproxene (Synflex, Naprosyn, ... ) > la dose antipiretica è di 200 mg ogni 6-8 ore;
• Indometacina (Indoxen) > la dose antipiretica è di 25-50 mg ogni 6-8 ore.

È tipicamente utilizzata nella febbre da malattie linfoproliferative e nelle malattie ematologiche, perché riduce notevolmente la sintesi di citochine, tanto che alcuni Autori sostengono che se è presente una febbre che risponde solo alla indometacina e non agli altri farmaci è necessario cercare una di queste patologie. È utilizzata anche per favorire la chiusura del dotto di Botallo.

L'indometacina è estremamente gastrolesiva (molto più degli altri FANS).

Se la terapia è di breve durata (<3-4 gg) e si utilizza un FANS classico, l'indicazione è semplicemente di assumere il farmaco a stomaco pieno, in modo tale che il cibo tamponi la mancanza di muco indotta dai FANS; se invece la terapia richiede tempi più lunghi occorre somministrare anche una terapia di protezione gastrica con farmaci inibitori di pompa protonica a dosaggio pieno (40 mg per Pantoprazolo ed Esomeprazolo; 30 mg per Lansoprazolo e 20 mg per Omeprazolo).

In genere nei bambini non si usano FANS perché sono meno tollerati (N.B. per questo motivo a lezione e nella sbobina sono stati discussi esclusivamente i dosaggi relativi al paziente adulto).

Terapia dell'ipertermia

Benché, come discusso in precedenza, la forma più comune di ipertermia sia legata al colpo di calore ed il trattamento si basi sul raffreddamento corporeo mediante mezzi fisici (es. acqua o ghiaccio), occorre ricordare che esistono forme legate all'utilizzo di farmaci. In questi casi è necessario chiedere al paziente quali farmaci assume e cercare di capire se uno di essi può essere alla base del disturbo.

A questa categoria appartengono:

• Sindrome maligna da neurolettici: ipertermia dovuta all'inibizione dei recettori dopaminergici ipotalamici da parte dei farmaci neurolettici (aloperidolo, antidepressivi triciclici, proclorperazina, etc.). La terapia si basa sulla sospensione del farmaco, sul raffreddamento del paziente e sulla somministrazione di dantrolene e fisostigmina;
• Sindrome serotoninergica: ipertermia dovuta agli antidepressivi SSRI o agli inibitori delle MAO (più frequentemente). La terapia si basa sulla sospensione del farmaco e sul raffreddamento del paziente.