Fisiologia Umana II: Trasmissione sinaptica e comunicazione cellulare

FISIOLOGIA UMANA II Lezione 5

Lez. n. 5 Lezione n. 5, 08.03.2023 Prof. Fabio Benfenati Ludovica Piovano, Chiara Balestrino

TRASMISSIONE SINAPTICA

A metà del 900 è nata una discussione sulla modalità di trasmissione dell'informazione tra neuroni, con due teorie differenti:

• trasmissione elettrica; il potenziale d'azione era appena stato scoperto da Hodgkin e Katz, si pensava che un segnale così potente fosse in grado di propagarsi anche alla cellula post- sinaptica.
• Trasmissione chimica; tra il 1920 e il 1950 si è scoperta la natura del potenziale d'azione e si sono scoperti i primi neurotrasmettitori (come l'acetilcolina e le catecolamine).

La controversia si è risolta con l'avvento della microscopia elettronica; la sinapsi (pre-sinapsi + post- sinapsi) ha una dimensione di circa 1 micron, e tramite il microscopio elettronico si è riuscita a vedere l'enorme complessità strutturale che esiste a livello di questi contatti.

MODALITÀ DI TRASMISSIONE TRA CELLULE

Trasmissione "VOLUME"

• AUTOCRINA / PARACRINA
• ENDOCRINA

Mitocondrio Microtubule Citoplasma Vescicole sinaptiche

Trasmissione "WIRING" (SINAPSI)

Mitocondrio Membrana presinaptica Membrana postsinaptica Spazio sinaptico

SINAPSI ELETTRICA

SINAPSI CHIMICA

La trasmissione dei messaggi chimici avviene attraverso il volume, cioè il liquido extracellulare. Modalità autocrina: una cellula secerne una certa molecola e ha recettori per la stessa molecola. Normalmente l'autocrinia rappresenta un meccanismo di autocontrollo dell'attività cellulare. Trasmissione paracrina: una cellula secerne un messaggero nel liquido extracellulare. Il messaggero viaggia per piccole distanze prima di venire metabolizzato o prima di avere una concentrazione troppo diluita, e va ad agire sulle cellule vicine che possiedono recettori. Trasmissione endocrina: trasmissione dell'informazione nel sistema endocrino, in cui sono presenti ghiandole specializzate a immettere nel torrente circolatorio le molecole. Queste molecole (ormoni), che verranno diluite in tutti i liquidi extracellulari, sono messe a disposizione in tutto l'organismo, ma andranno ad agire solo su tessuti bersaglio che hanno recettori ad alta affinità e che possono legare l'ormone. Il messaggio chimico viene riconosciuto da un recettore, e convertito in una risposta biologica della cellula. Queste tre modalità di trasmissione sono di complessità crescente (autocrina, paracrina ed endocrina), ma condividono il fatto che il messaggero extracellulare viaggi nel liquido extracellulare e diffonda nello spazio extracellulare (modalità di trasmissione attraverso il volume). Questa trasmissione sinaptica viene chiamata "wiring", in quanto si codifica un messaggio in una struttura chimica del messaggero, questo viene liberato nell'ambiente extracellulare ma agisce davanti al sito di secrezione. Il messaggio viene percepito immediatamente a valle del punto di liberazione e viene mantenuta la specificità spaziale tra le due cellule che sono strettamente connesse in questa struttura sopra-cellulare chiamata sinapsi. La trasmissione sinaptica wiring permette al sistema nervoso di far circolare l'informazione attraverso dei canali ben definiti dalla mappa delle connessioni presenti all'interno della sua struttura. Le sinapsi possono essere sia elettriche che chimiche, tuttavia, la sinapsi elettrica durante l'evoluzione è stata quasi interamente sostituita dalla sinapsi chimica.

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Sinapsi Elettrica: Giunzioni Comunicanti

La sinapsi elettrica è basata sulle giunzioni comunicanti o gap junctions (presentano connessine diverse ma funzione simile a quella vista nel miocardio). È presente un ponte citoplasmatico tra il neurone pre sinaptico e il neurone post sinaptico; quando il potenziale d'azione arriva alla terminazione del neurone pre sinaptico avviene un'inversione della polarità. La cellula post-sinaptica invece è normalmente polarizzata, quindi tra questi canali citoplasmatici c'è una differenza di potenziale (tanto all'interno, citosolica, quanto all'esterno, nello strato di liquido che ricopre le due cellule) che genera flusso ionico e genera corrente. All'esterno ci sono delle correnti (la corrente va sempre dal meno al più, anche se poi gli ioni a seconda della carica si possono muovere da una parte o dall'altra). S.E. Le linee di corrente depolarizzano la cellula Presynaptic Postsynaptic Presynaptic Postsynaptic post-sinaptica, ma è presente una discontinuità Distance between pre- and Cytoplasmic continuity Type of synapse between pre- and postsynaptic cells Ultrastructural components strutturale tra il neurone pre e il neurone post- postsynaptic cell membranes Agent of transmission Synaptic delay sinaptico; dunque, il potenziale d'azione si Electrical 3.5 nm Yes Gap-junction Ion current Virtually absent channels esaurisce nella terminazione pre-sinaptica, Chemical 20-40 nm No Presynaptic Significant: at least 0.3 vesicles and active zones; postsynaptic receptors Chemical transmitter perché a questo livello dietro di se ci sono solo ms, usually 1-5 ms or longer canali sodio in refrattarietà quindi non può tornare indietro. Nella terminazione dell'assone non ci sono più canali sodio, ma sono presenti canali calcio voltaggio dipendenti. Al sodio si sostituisce il calcio, il calcio entra e rappresenta un importante stimolo per indurre la secrezione, in particolare a questo livello induce la secrezione di neurotrasmettitori contenuti nelle vescicole. Il trasmettitore è molto rapido nell'attraversare questo vallo sinaptico (di 40-50 nm), raggiunge i recettori e agisce a livello post-sinaptico.

S.C. Caratteristiche Morfologiche delle Sinapsi

Caratteristiche morfologiche delle due tipologie di sinapsi Nella sinapsi elettrica le due membrane sono vicinissime, la distanza è di circa 4 nm, in quanto sono presenti i connessoni che uniscono una cellula all'altra. Al contrario le sinapsi chimiche presentano un vallo sinaptico più ampio, che può andare da 20 a 50 nm. Le sinapsi elettriche presentano quindi continuità citosolica, mentre c'è assoluta individualità delle due cellule nelle sinapsi chimiche. Le sinapsi elettriche presentano una singola componente ultrastrutturale, ovvero le gap junctions, mentre le sinapsi chimiche sono caratterizzate da una struttura enormemente complessa. L'agente che trasporta l'informazione è la corrente ionica nel caso delle giunzioni comunicanti, il messaggero chimico nel caso delle sinapsi chimiche. Il ritardo, cioè il tempo che il neurone pre sinaptico impiega per invocare una risposta nel neurone post-sinaptico, tempo necessario perché le correnti locali portino alla depolarizzazione della cellula post-sinaptica, è brevissimo nel caso delle sinapsi elettriche, mentre è presente un ritardo significativo a livello delle sinapsi chimiche, dovuto alla complessità strutturale. Questo ritardo ha un minimo di circa 0,8 millisecondi ma può essere anche più lungo, qualche ms. Anche se può sembrare un tempo brevissimo, se sono presenti 100 sinapsi in serie diventano 80 ms, quindi la singola sinapsi chimica è comunque efficiente ma è molto più lenta rispetto a quella elettrica.

Confronto di Proprietà Generali delle Sinapsi

• Meccanismo: nella sinapsi elettrica è un meccanismo puramente biofisico, qualitativamente è come la propagazione del PdA, mentre nelle sinapsi chimiche c'è una complessa trasformazione del meccanismo. A livello pre sinaptico il meccanismo elettrico del potenziale d'azione viene trasformato in un messaggio chimico: da un messaggio elettrico digitale (il PdA), si arriva ad un messaggio chimico analogico (la liberazione del neurotrasmettitore). A livello post-sinaptico avviene esattamente l'opposto: il messaggero viene riconosciuto e decodificato, una serie di integrazioni a livello post-sinaptico trasformano il messaggio analogico portato dal nt in un messaggio elettrico digitale che è il potenziale d'azione, se il

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• neurone post-sinaptico si eccita. Le conversioni di queste due modalità diverse costituiscono l'attività neuronale nella sua globalità.
• velocità di trasmissione: è alta nelle sinapsi elettriche ed è relativamente bassa nelle sinapsi chimiche.
• consumo di energia: è molto più alto nelle sinapsi chimiche, poiché è correlato alla complessità della struttura in questione. Nel caso delle sinapsi elettriche è tutto biofisico, praticamente non si consuma energia, mentre nelle sinapsi chimiche non si ha solo l'energia della trasmissione attiva ma anche tutta l'energia che viene spesa per mettere in piedi una macchina così complessa e mantenerla in buona efficienza. Quindi la formazione delle vescicole, la sintesi del nt, la sintesi dei recettori, tutto il processo di assemblaggio ha un certo costo energetico.

M. pre sin a n. post, sim

• Direzione: la sinapsi elettrica è bidirezionale, quindi il neurone pre-sinaptico può eccitare il neurone post-sinaptico, ma se il neurone post-sinaptico si eccita per primo l'eccitazione può andare in senso retrogrado, quindi le gap junctions sono bidirezionali e permettono il flusso nelle due direzioni. Invece la sinapsi chimica è strettamente unidirezionale, la specializzazione dei due lati che si affacciano alla sinapsi è completamente diversa; il neurone pre sinaptico si specializza per liberare il neurotrasmettitore su ordine del potenziale d'azione, il lato post sinaptico si specializza per avere dei recettori che possono riconoscere il trasmettitore, e questi due ruoli non sono interscambiabili.
• Il messaggio che viene trasmesso: nel caso delle sinapsi elettriche è solo eccitatorio, perché un potenziale d'azione nella cellula pre sinaptica conduce esclusivamente a una depolarizzazione della cellula post sinaptica. Invece nella sinapsi chimica il messaggio può evocare risposte di varia natura nella cellula post sinaptica. Si possono avere delle risposte eccitatorie o inibitorie, il neurone pre sinaptico può eccitare o inibire quello post sinaptico, e in più si possono avere anche delle risposte metaboliche grazie a recettori accoppiati a proteina G o grazie a recettori canali per il calcio, che, oltre ad essere uno ione quindi avere effetti elettrici, è anche un potentissimo secondo messaggero. Questa componente metabolica può arrivare sia a stimolare i processi di fosforilazione/defosforilazione, sia a modificare l'espressione genica del neurone post sinaptico. Per questo motivo in genere la connessione sinaptica ha anche un effetto trofico sul neurone post sinaptico.
• La tipologia di risposta: nella sinapsi elettrica è sempre la stessa quindi stereotipata: correnti locali generano depolarizzazione. Mentre la sinapsi chimica è dotata di plasticità, proprietà le permette di modificare la funzionalità e l'efficienza di trasmissione sulla base di segnali presenti nell'ambiente, della storia precedente del neurone pre sinaptico, del grado di utilizzazione di quella trasmissione sinaptica. Tutta questa serie di fattori può cambiare sia in senso solo funzionale quindi temporaneo, sia permanente, cioè cambiando la struttura possono modificare le connessioni fra i neuroni.
• sensibilità ai farmaci: avvalendosi la sinapsi elettrica di un meccanismo biofisico, risulta molto resistente ai farmaci. Per bloccare le sinapsi elettriche bisogna usare farmaci che blocchino la propagazione del PdA (anestetici locali o generali). Mentre le sinapsi chimiche hanno una altissima sensibilità ai farmaci, quindi la maggior parte dei farmaci attivi sul SNC agiscono a livello sinaptico, il loro bersaglio sono sinapsi di vario tipo con vari nt.

SINAPSI ELETTRICHE

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