Fisiología Humana I: Comunicación celular y transducción de señal

Fisiología Humana I

Grado en Medicina Curso 2024-2025

TEMA 10

Estrategias celulares de comunicación

Mensajeros químicos, receptores y mecanismos de transducción. Tipos de receptores. Receptores ionotrópicos.

Dr. Jonay García Luis La Laguna, 19 de febrero de 2025

Endocrine Endocrine cell Target cell Blood- stream Neuroendocrine Target cell Blood- stream 7 Autocrine Paracrine Receptor Nervous Target cell Neuron Synapse

R. A. Rhoades & G. A. Tanner, Eds. Medical Physiology, 2ª Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2007

Comunicación química entre células

Las células se comunican mediante la secreción de moléculas al medio extracelular o bien mediante contactos directos entre sí.

Secreción de moléculas

• Comunicación endocrina: la molecula que lleva la señal llega a otras células a través de la sangre (comunicación neuroendocrina: cuando la molécula es secretada a la sangre por una neurona).
• Comunicación paracrina: una molécula secretada por una célula ejerce un efecto sobre una célula cercana (transmisión sináptica: cuando la molécula es secretada por una neurona hasta una célula cercana).
• Comunicación autocrina: una molécula secretada por una célula ejerce un efecto sobre ella misma a través de un receptor.

Contacto directo

• Comunicación yuxtacrina (no representada en el esquema): comunicación por contacto directo entre células (moléculas de adhesión o a través de gap junctions). Ejemplos: migración de neuronas durante el desarrollo tejidos, sinapsis inmunológica, etc.

La comunicación química endocrina permite la integración de respuestas en el organismo

La utilización de sistemas de comunicación química permite integrar respuestas en el organismo entero. P.e. los diversos efectos de la adrenalina (ver esquema) producen una respuesta integrada que permite de forma rápida iniciar una actividad física intensa (p.e. para huir de un peligro).

Movilización de glucosa Vasoconstricción en la piel + adrenalina + Vasodilatación en músculo esquelético Aumento de frecuencia cardiaca

Características y naturaleza química de los primeros mensajeros

La molécula secretada por una célula que lleva la señal a otras celulas se denomina primer mensajero. La acción de los primeros mensajeros suele estar limitada temporal y espacialmente:

• Limitación temporal: p.e. degradación de la molecula en la sangre; excreción a través del riñón o del hígado; etc.
• Limitación espacial: restricción de la difusión de la molécula una vez secretada; expresión o no de receptores para definir cuáles son las células diana.

Existen cuatro grandes grupos de moléculas que actúan como primeros mensajeros:

1. Aminas (p.e. adrenalina).
2. Polipéptidos (p.e. insulina).
3. Esteroides (moléculas derivadas del colesterol; p.e. hormonas sexuales).
4. Pequeñas moléculas: nucleótidos (p.e. adenosina), gases (p.e. óxido nítrico).

Para transmitir señales, los primeros mensajeros deben interaccionar con un receptor celular. Un receptor es una proteína situada en la membrana o en el interior de la célula y que une al primer mensajero con alta afinidad. El primer mensajero se puede llamar también ligando.

Distintos tipos de ligandos que pueden interaccionar con un receptor

Ligando fisiológico (primer mensajero que normalmente activa al receptor)

Agonista (cualquier ligando, fisiológico o artificial, activa al receptor)

Antagonista (cualquier ligando que bloquea la respuesta del receptor)

1 1 Receptor Receptor Receptor Respuesta celular No respuesta

Fases de la comunicación química y elementos que participan en la misma

1. Reconocimiento. Interacción primer mensajero-receptor. La interacción es de alta afinidad (los primeros mensajeros actúan a concentraciones bajas). Características del proceso de reconocimiento:
   1. La interacción primer mensajero-receptor es reversible.
   2. El proceso es saturable: la respuesta está limitada por la concentración del primer mensajero y por el número de receptores.
2. Activación. La unión del ligando activa al receptor; este proceso depende una modificación de la estructura de la proteína receptora (modificación conformacional).
3. Transducción y amplificación. La activación del receptor genera una nueva señal intracelular, que puede ser química (producción de un segundo mensajero) o eléctrica (apertura o cierre de canales iónicos). La transducción implica amplificación (pocas moléculas de primer mensajero generan señales intracelulares potentes).
4. Transmisión del segundo mensajero a proteínas efectoras apropiadas de diversa naturaleza (enzimas, canales iónicos, factores de transcripción, etc.), que a su vez alteran funciones celulares.
5. Respuesta celular: la activación de un receptor provoca una respuesta en la célula.
6. Finalización de la respuesta por mecanismos de retroalimentación.

Moléculas de primer mensajero Receptores Transducción y amplificación Respuesta

Cascadas de señalización intracelular

· En muchos casos, la activación del receptor y la posterior generación de segundos mensajeros activa una proteína efectora, que a su vez modula a otras proteínas efectoras. Se establecen así cascadas de señalización intracelular, también llamadas cascadas de transducción de señales. Comúnmente implican procesos de fosforilación/defosforilación de proteínas mediante la acción de quinasas y fosfatasas (ver siguiente diapositiva).

• Las cascadas de señalización pueden ser lineales (panel A, un efector altera al siguiente), tener actividad cruzada con otras cascadas (panel B) o bien tener lugar simultáneamente a partir de la activación de un receptor (panel C).

A A B 1 C B C L A D A D B E B E C F C F

Cascadas de señalización intracelular: regulación por fosforilación/defosforilación

Esquema de activación/inactivación de una proteína efectora por un proceso de fosforilación-defosforilación:

ATP ADP Fosforilación (quinasa) ® Proteína Proteína Defosforilación (fosfatasa) ®

Cascada de fosforilación-defosforilación de efectores:

Signal molecule Receptor Activated relay molecule Inactive protein kinase Active protein kinase 1 Inactivo protein kinase 2 ADP Activo protein kinaso PP Phosphorylation cascade Inactive protein kinase 3 ATP ADP Active _P protein kinase 3 Inactive protein SATP? ADP Active protein - Cellular response

Ejemplo de una cascada de fosforilación de efectores que conduce a la regulación de la transcripción génica:

Growth factor Reception Receptor Phosphorylation cascade Transduction CYTOPLASM Inactive transcription factor Active transcription factor P DNA Gene NUCLEUS mRNA Response P PP

Clasificación de receptores de primeros mensajeros en función de su mecanismo de transducción

Tipo de receptor	Familia de receptor	Mecanismo de transducción
Ionotrópico	Canales iónicos dependientes de ligando	Modulación de conductancias iónicas
		Modulación de canales iónicos
Receptores de membrana (primeros mensajeros hidrofílicos)	Receptores acoplados a proteínas G	Modulación de actividades enzimática
		Nucleótido-ciclasas
		Fosfolipasas
Metabotrópico	Receptores catalíticos	Actividad enzimática propia
Receptores intracelulares (primeros mensajeros hidrofóbicos)	Receptores nucleares	Modulación directa de la expresión génica

Receptores ionotrópicos

• Canales iónicos dependientes de ligando = receptores ionotrópicos. La unión del primer mensajero altera la conformación del canal, induciendo una apertura de su compuerta, lo que permite el paso selectivo de iones, alterando la permeabilidad de la membrana y generalmente su potencial eléctrico. Ejemplo: los receptores nicotínicos de acetilcolina en las fibras musculares esqueléticas son canales de cationes.
• · En ocasiones, un canal iónico dependiente de ligando puede ser activado por un segundo mensajero intracelular, que a su vez fue generado por la activación de otro receptor. Ejemplo: los canales de cationes activados por cGMP en los fotorreceptores (conos y bastones) de la retina.

unión del ligando y activación compuerta cerrada compuerta abierta

Outer segment membrane Rhodopsin G-Protein Transducin CGMP Phosphodiesterase Na Light 5'-GMP cGMP cGMP gated sodium channel

Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, 12th Ed

Receptores metabotrópicos: receptores acoplados a proteína G

La activación del receptor por un primer mensajero extracelular (agonista) induce el intercambio de GDP por GTP en la subunidad alfa de la proteína G heterotrimérica, que se disocia en una subunidad alfa-GTP y un dímero beta-gamma. Por separado, ambos actúan sobre proteínas diana (efectores).

Extracellular Agonist Receptor Agonist Y B B a a Target proteins GDP GTP GDP GTP Target proteins Cytoplasmic Pi Receptor

C 2001 Sinauer Associates, Inc. From Neuron to Brain: A Cellular and Molecular Approach to the Function of the Nervous System, Fourth Edition John G. Nicholls, A. Robert Martin, Bruce G. Wallace, Paul A. Fuchs. Sinauer, Boston, MA, 2001.

Receptores metabotrópicos: receptores catalíticos de membrana

Receptores que poseen actividad enzimática intrínseca, activada por la unión de un primer mensajero. Hay cinco tipos principales, en función de su actividad:

Receptores con actividad guanilato ciclasa

Receptores con actividad quinasa de serina/treonina

Receptores con actividad quinasa de tirosina

Receptores con actividad asociada a quinasas de tirosina

Receptores con actividad fosfatasa de tirosina

Extracellular space Ligand Ligand N N N N N Ligand Serine- threonine kinase domain JAK2 JAK2 C C C Type I C C Tyrosine kinases C C Tyrosine phosphatase domain Guanylyl cyclase domains Cytosol c Type II This is the kinase that phosphorylates downstream effectors. Tyrosine kinase domains GROWTH HORMONE RECEPTOR C ANP RECEPTOR TGF-B RECEPTOR NGF RECEPTOR N N Carbohydrate groups CD45

FIGURE 3-12 Catalytic receptors. A, Receptor guanylyl cyclases have an extracellular ligand-binding domain. B, Receptor serine/threonine kinases have two subunits. The ligand binds only to the type Il subunit. C, RTKs similar to the NGF receptor dimerize on binding a ligand. D, Tyrosine kinase-associated receptors have no intrinsic enzyme activity but associate noncovalently with soluble nonreceptor tyrosine kinases. E, Receptor tyrosine phosphatases have intrinsic tyrosine phosphatase activity. Modificado de W.F. Boron and E.L. Boulpaep. Medical Physiology. A Cellular and Molecular Approach. 3ª Ed. Elsevier, 2017.