Chimica Farmaceutica: scoperta, meccanismi e metabolismo dei farmaci

Chimica Farmaceutica: Introduzione

studocu Chimica Farmaceutica_ Alberto Massarotti Chimica Farmaceutica (Università degli Studi del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro) Scan to open on Studocu Studocu is not sponsored or endorsed by any college or university Downloaded by Riccardo Curti (riccardocurti2002@gmail.com)CHIMICA FARMACEUTICA Alberto Massarotti

Possiamo progettare un farmaco? In realtà no. Dipende infatti che cosa noi intendiamo per farmaco. Farmaco è infatti una qualsiasi sostanza, inorganica o organica, naturale o sintetica, capace di produrre in un organismo vivente modificazioni funzionali, utili o dannose, mediante un'azione chimica, fisico-chimica, o fisica.

Quello che il chimico farmaceutico fa è disegnare molecole. Possono essere paragonati dunque a degli allenatori. E' colui che può disegnare e progettare molecole, che андranno poi nelle mani di altri professionisti, per studiare la molecola e se ha le adeguate caratteristiche per proseguire. Eventualmente potrà anche essere modificata per arrivare poi a diventare un farmaco. Tutto questo processo ha una durata che viene quantificata mediamente intorno ai 14 anni. Lungo questo processo, possiamo vedere come nella fase iniziale di drug discovery, inizieremo a considerare 100000 composti, nella fase successiva di test preclinici andremo a considerare tra i 10 e i 50 composti, nella fase successiva di trial clinici andremo a considerare tra i 3 e i 5 composti, ed infine nell'ultima fase di approvazione andremo a considerare un unico composto che diventerà il farmaco finale. Il processo non è un processo lineare, ma un processo molto complicato con corsi e ricorsi.

Secondo la definizione IUPAC, la chimica farmaceutica riguarda la scoperta, lo sviluppo, l'identificazione e l'interpretazione del meccanismo d'azione di composti biologicamente attivi. Si parla sempre di farmaci, ma l'interesse della chimica farmaceutica include qualsiasi composto bioattivo in generale. Inoltre la chimica farmaceutica è una materia interdisciplinare e si deve interfacciare con altre scienze.

Interesse delle Case Farmaceutiche

Cosa interessa alle case farmaceutiche? Ciò che interessa alle case farmaceutiche è trovare un blockbuster, ovvero una molecola che genera più di un miliardo di dollari di fatturato annuo. Per esempio nel 2011 il Nexium generava 6,2 milioni di dollari.

Una novel drug o una new molecular entity (NME) è una molecola mai approvata prima da FDA/EMA. (FDA = Food and Drug Amministration Americana).

Non sembra che il progresso tecnologico abbia portato ad un vero incremento significativo sia delle piccole molecole organiche sia delle nuove entità biologiche. Questo poiché col passare degli anni abbiamo visto anche dal punto di vista normativo e della sicurezza dei farmaci, un aumento degli aspetti restrittivi e regolatori.

Ridurre e velocizzare la fase di test preclinici e i clinical trial potrebbe comportare dei rischi nella sicurezza degli individui. Quello che si deve cercare di fare è di ridurre e velocizzare la prima fase ovvero quella di drug discovery.

Fasi del Processo di Drug Discovery

Possiamo distinguere alcune fasi del processo di drug discovery:

1. Scoperta dell'hit compound;
2. Sintesi di analoghi (hit expansion)
3. Identificazione del lead compound.

L'Hit è una prima molecola a nostra disposizione con un'attività riproducibile in un determinato saggio biologico di nostro interesse che valuti l'attività per un target terapeutico che vogliamo studiare (10^-6 M; 10^-9 M). L'hit deve inoltre avere selettività per il target che si sta studiando. Deve avere una struttura confermata ed un elevata purezza (non si accettano dunque miscele di composti). Infine deve avere una struttura nuova e brevettabile.

Esistono delle tipologie di brevetti, chiamati di selezione, in cui non è la struttura chimica ad essere brevettata, ma bensì la nuova funzione della stessa. Quindi viene brevettata la nuova applicazione. Dal This document is available on studocu Downloaded by Riccardo Curti (riccardocurti2002@gmail.com)punto di vista legale chi ha brevettato inizialmente la molecola deve concedere l'uso della stessa a chi ha fatto il brevetto di selezione.

L'hit è il primo tentativo di raggiungere quello che è una molecola che sia un farmaco utilizzabile come tale. Una volta che abbiamo la struttura iniziale, vogliamo capire se questo composto e composti simili possono essere modificati per ottimizzare l'azione e la potenza sul target. Si valutano le seguenti caratteristiche:

1. Composti drug like (peso molecolare e lipofilia moderati);
2. Chiare SAR;
3. Buona solubilità in acqua;
4. Stabilità chimica e metabolica;
5. Nessuna citotossicità.

Il lead è un composto che in vivo dimostra l'attività sul target, non mostra tossicità, mutagenicità o cancerogenicità. Inoltre il lead non contiene funzionalità chimicamente reattive, ha una fattibilità sintetica, ed infine è brevettabile dal punto di vista della via di sintesi della molecola.

Una metafora della scoperta dei farmaci è quella di cercare l'ago nel pagliaio.

PyMol è un programma che ci permette di vedere come un farmaco interagisce con le proteine.

I Farmaci: Denominazione e Fasi d'Azione

Per quanto riguarda i farmaci ci riferiremo a molecole organiche, di cui siamo in grado di conoscere e disegnare la struttura chimica. Esistono tre modi con cui denominare un farmaco:

• Nome IUPAC: N-(4-idrossifenil)acetammide;
• Nome internazionale Non-proprietario (INN) o Denominazione Comune Internazionale (DCI): paracetamolo (con la minuscola);
• Nome proprietario: Tachipirina (con la maiuscola).

Le principali fasi nell'azione di un farmaco sono:

1. Fase farmaceutica. Con cui intendiamo le vie attraverso le quali noi possiamo somministrare un farmaco, che verrà anche disgregato e dissoluto.
2. Fase farmacocinetica. Ovvero le fasi ADME per valutare l'effetto del farmaco sull'organismo. Alcuni farmaci all'acronimo ADME aggiungono la T di tossicità, e vengono definiti dall'acronimo ADMET.
3. Fase farmacodinamica. Valuta l'effetto del nostro farmaco sul target, e valuta se abbia un effetto biologico o terapeutico.

Vie di Somministrazione dei Farmaci

Tutti i farmaci vengono introdotti nel corpo mediante somministrazione, con cui si immette il farmaco nel torrente circolatorio per far sì che esso possa accedere ad ogni distretto del corpo. Il movimento del farmaco dal punto di somministrazione al circolo sanguigno viene definito come assorbimento. Esistono tre vie di somministrazione:

1. Via enterica attraverso il sistema digerente. Esempi sono la via orale, o la via rettale. La via orale è quella prediletta, poiché ha una buona compliance con il paziente. I pazienti sono più propensi ad assumere infatti farmaci per via orale, senza dover ricorrere ad iniezioni, non effettuabili in maniera autonoma nella maggior parte dei casi. La somministrazione per via orale non permette che la concentrazione del farmaco sia costante. Si avrà infatti un aumento della concentrazione man mano che il farmaco verrà assorbito dal tubo digerente. Tutti i farmaci subiscono un processo di eliminazione, e si avrà conseguentemente una diminuzione della concentrazione, che aumenterà con l'assunzione della pillola successiva. Il ritmo con cui il paziente deve continuare a prendere la pillola successiva dipende dalle caratteristiche del farmaco e da come questo viene assorbito e poi Downloaded by Riccardo Curti (riccardocurti2002@gmail.com)eliminato. Questo андrà ad influenzare la finestra terapeutica del farmaco, ovvero la concentrazione per cui il farmaco riesce a dare un effetto terapeutico. Inoltre anche se la via di somministrazione è semplice, si tenga presente che il farmaco per arrivare in circolo deve superare lo stomaco, l'intestino, il sistema portale epatico dunque il fegato, e poi arrivare al sistema circolatorio. Questo è il principale motivo, per cui molte volte, la composizione del farmaco non risulta adeguata. Una volta che il farmaco raggiunge lo stomaco, il cui PH varia in funzione del contenuto di cibo e può arrivare a valori inferiori ad uno, esso viene demolito mediante distruzione di proteine. Una volta che il farmaco viene scomposto, questi possono essere assorbiti. Lo stomaco non distingue ciò che è nutrimento e farmaco. Un farmaco può essere assorbito facilmente se è lipofilo nell'ambiente acido dello stomaco. Un esempio è l'aspirina, che ha una Pka intorno a 3,4. Quando si trova all'interno dello stomaco, si trova in una forma neutra, poiché il PH è inferiore della Pka, quindi l'acido dell'aspirina sarà neutralizzato. In forma neutra l'aspirina può attraversare la membrana dello stomaco e raggiungere il circolo sanguigno. Anche l'etanolo è assorbito poiché in grado di passare la membrana dello stomaco. Molti altri farmaci contengono gruppi differenti, o gruppi azotati, che sono basici, e che al PH acido dello stomaco saranno invece protonati. L'influenza esercitata dal cibo sulla percentuale di farmaco assorbito dipende da diversi fattori: incrementa il volume dello stomaco, innalza il valore di PH e rallenta il passaggio all'intestino tenue. Per molti farmaci questi fattori possono aumentare l'assorbimento a livello dello stomaco. Può anche verificarsi un legame tra farmaco e cibo che però rallenta l'assorbimento del farmaco. Si suggerisce normalmente di somministrare i farmaci su pazienti a stomaco vuoto, in modo che i parametri da verificare non vengano alterati. Questo accade anche nelle prime fasi dei trial clinici. Il passaggio successivo allo stomaco è l'intestino tenue, dove l'apparato digerente prosegue il suo processo di demolizione chimica dei nutrimenti e del farmaco. A questo livello avviene la digestione da parte di enzimi di grassi e zuccheri ingeriti mediante dieta. Le proteine sono parzialmente idrolizzate fino a livello degli amminoacidi. Una volta terminata la fase di digestione enzimatica i componenti del cibo sono pronti per essere assorbiti. I vantaggi dell'avere farmaci che possono essere assorbiti a livello dell'intestino, è che gli effetti del cibo sull'assorbimento sono nettamente inferiori, poiché a questo livello il cibo è già stato smaltito e non è più in grado di trattenere e influenzare il principio attivo del nostro farmaco. Inoltre il tempo necessario per passare dall'intestino al circolo sanguigno è più lungo di quello che è richiesto per lo stomaco, un tempo più lungo offre infatti una maggiore opportunità per l'assorbimento. L'altro aspetto da considerare è il PH dell'intestino, ha infatti un PH maggiore rispetto allo stomaco, va da 5 a 8. Questo significa che i principi attivi che non erano in grado di attraversare la parete dello stomaco a causa della protonazione a cui andavano incontro, in questo caso avranno una protonazione differente e potranno essere in grado di attraversare la parete dell'intestino ed essere assorbiti. Infine la superficie dell'intestino è molto più ampia ed estesa, e dunque con essa aumenta la possibilità che i principi attivi vengano assorbiti. Se un paziente però assume un farmaco assieme al succo di pompelmo, può poi evidenziare una concentrazione a livello plasmatico del farmaco più alta, rispetto ad un paziente analogo che l'ha assunto da solo. Questo è stato identificato come effetto del succo di pompelmo. L'effetto è visto come negativo, poiché è considerato la causa di un'overdose del farmaco, poiché la stima della concentrazione che poi arriva effettivamente sul target terapeutico, risulterà sbagliata. Se noi andiamo a sinergizzare l'effetto del succo di pompelmo, si potrebbe pensare di ridurre la dose orale, senza ridurre l'effetto finale sul paziente. E' stato analizzato il succo di pompelmo, e si è arrivati ad individuare il composto pergamottina e altri suoi derivati, ovvero furano comarine, che sono in grado di inibire il citocromo P450. In particolare questo citocromo è responsabile della degradazione metabolica di molti farmaci, ed è presente nelle cellule del fegato e del rivestimento dell'intestino tenue. La bergamottina inibisce il citocromo, e i farmaci che vengono assunti in contemporanea, rimangano in una concentrazione superiore rispetto a quella originariamente prevista. I farmaci assunti per via intestinale, non passano This document is available on studocu Downloaded by Riccardo Curti (riccardocurti2002@gmail.com)