L'integrazione del metabolismo energetico nei tessuti del corpo umano

L'integrazione del metabolismo energetico

Per un organismo pluricellulare complesso , coordinare la funzione dei diversi tessuti ed organi è assolutamente essenziale La integrazione dei compiti e delle funzioni è importante a livello fisiologico e biochimico Anche a livello del metabolismo energetico occorrono strategie che permettano all'organismo di utilizzare al meglio le disponibilità di substrati energetici ed adattare il loro uso alle necessità dell'organismo

FEGATO TESSUTO ADIPOSO

• Ormoni
• Sistema nervoso
• Disponibilità dei substrati in circolo

MUSCOLO ENCEFALO

Integrazione del metabolismo energetico: segnalazione neuro-endocrina

La necessità delle cellule di coordinare l'attività metabolica richiede mezzi di segnalazione che permettano ai vari tessuti di comunicare tra di loro

Segnalazione neuronale

(a) Segnali neuronali Impulso nervoso Distanza di segnalazione Cellule bersaglio Neurotrasmettitori um - Impulso nervoso Contrazione Secrezione Da cm a m

Segnali endocrini

(b) Segnali endocrini Ormoni Flusso sanguigno Modificazione metabolica Cellule bersaglio Pancreas endocrino

Segnalazione ormonale: concetti fondamentali

La segnalazione ormonale comprende un numero elevato di molecole diverse per natura chimica e modalità di azione In generale: Ormoni idrosolubili (peptidi, proteine, piccole molecole) hanno recettori sulla membrana cellulare Attivano vie di trasduzione del segnale intracitoplasmatiche oppure canali ionici Ormoni liposolubili, sono trasportati da specifici trasportatori nel sangue, superano la membrana cellulare, hanno recettori nucleari

Recettore sulla superficie cellulare

Ľormone peptidico o amminico si lega al recettore posto sulla parte esterna della cellula; agisce attraverso il recettore senza entrare nella cellula.

Recettore nucleare

L'ormone steroideo o tiroideo entra nella cellula; il complesso ormone-recettore agisce nel nucleo. Metabotropici Ionotropici Ormone Ormone Na+, K+, Ca2+ Membrana plasmatica Ormone - Citosol Na+, K+, Ca2+ 1 Nucleo AVm Secondo messaggero (per esempio cAMP) Modificazione della trascrizione di alcuni geni specifici Modificazione dell'attività di alcuni enzimi preesistenti Modificazione della quantità di proteine neosintetizzate Figura 23.2 Due meccanismi generali d'azione degli ormoni. Gli ormoni peptidici e gli ormoni amminici sono ad azione più rapida rispetto agli ormoni steroidei e tiroidei.

Origine dei segnali neuroendocrini

Informazioni sensoriali dall'ambiente Sistema nervoso centrale Ipotalamo Ormoni ipotalamici (fattori di rilascio) Primi bersagli Ipofisi anteriore Ipofisi posteriore Corticotropina Tirotropina (ACTH) M, 28 714 Mx 4540 Ormone Ormone follicolo- luteinizzante stimolante M, 28 420 M, 27 775 Somatotropina (ormone della crescita) M, 24 847 Prolattina M, 25 876 Ossitocina M, 1007 Livelli di glucosio 1 Secondi bersagli Corteccia surrenale Tiroide Ovaie/testicoli Cellule delle isole del pancreas Midollare surrenale Cortisolo, Tiroxina corticosterone, (T4), triiodo- aldosterone tironina (T3) Progesterone, estradiolo Testosterone Insulina, glucagone, Adrenalina somatostatina Bersagli finali Molti tessuti Muscoli, fegato Organi riproduttivi Fegato, ossa Ghiandole mammarie Muscolo liscio, ghiandole mammarie Arteriole, reni Fegato, muscoli Fegato, muscoli, cuore Figura 23.4 I principali sistemi endocrini e loro tessuti bersaglio. I segnali che hanno origine nel sistema nervoso centrale (in alto) passano attraverso una serie di tappe intermedie fino ai tessuti bersaglio finali (in basso). Oltre ai sistemi mostrati, anche il timo, la ghiandola pineale e gruppi di cellule del tratto gastrointestinale sono in grado di secernere ormoni. Le linee tratteggiate rappresentano le connessioni neuronali. Vasopressina (ormone antidiuretico) nel sangue M, 1082

In questo esempio, segnali generati da condizioni interne (emorragie, infezioni, ipoglicemia) o dall'ambiente esterno (paura) sono elaborati dal sistema nervoso per coordinare la produzione di un ormone (cortisolo) che svolge innumerevoli compiti coordinando le risposte dei vari tessuti allo stimolo

Infezione Paura 1 Emorragia Dolore - Sistema nervoso centrale - Ipoglicemia Ipotalamo Ormone che rilascia la corticotropina (CRH) (ng) Ipofisi anteriore Ormone adrenocorticotropo (ACTH) (µg) Ghiandola surrenale Cortisolo (mg) -- > Muscolo Fegato Tessuto adiposo Figura 23.5 Cascata di rilascio di ormoni in seguito all'arrivo di un segnale del sistema nervoso centrale all'ipotalamo. Le frecce nere continue indicano la produzione e il rilascio dell'ormone; le frecce nere tratteggiate indicano l'azione dell'ormone sui suoi tessuti bersaglio. In ogni tessuto

I metabolismi tessuto-specifici

Gli aspetti fondamentali del metabolismo energetico dei diversi tessuti

Le riserve energetiche dell'organismo umano

• Il mantenimento di un adeguato livello ematico di glucosio ematico è di fondamentale importanza per il metabolismo energetico, soprattutto per assicurare al sistema nervoso un adeguato apporto.
• Tuttavia le scorte ematiche del glucosio sono assai limitate e se non intervenissero sistemi di controllo basterebbero pochi minuti ad abbassare la glicemia a valori soglia di pericolo

Energy Stores in Man

Provides fuel for Tissue Fuel Reserve, grams Starvation Walking Marathon Fat 9000-15000 34 days 11 days 3 days Muscle Glycogen 350 14 hours 5 hours 70 minutes Liver Glycogen 80 3.5 hours 70 minutes 18 minutes Blood/Extracellular Glucose 20 40 minutes 15 minutes 4 minutes Body Protein 6000 15 days 5 days 1.3 days

Il fegato coordina il metabolismo energetico dell'organismo

Metabolismo degli zuccheri

• Il Glucosio è assunto passivamente tramite glut-2: la concentrazione è pari a quella ematica
• Glucochinasi lo fosforila a G-6-P (NB: elevata Km)

1. Produce glicogeno
2. Glicolisi
3. AcetilCoA può essere usato per produrre acidi grassi
4. Produce ribosio e NADPH tramite via del pentoso fosfato
5. Reimmette glucosio in circolo dopo averlo defosforilato (NB: G-6-fosfatasi)

Glicogeno epatico Epatocita 2 Sangue 1 Glucosio 6-fosfato Glucosio Triacilgliceroli, fosfolipidi via del pentosio fosfato NADPH glicolisi 5 Nucleotidi - Piruvato Ribosio 5-fosfato Acidi grassi Colesterolo 1 Acetil-CoA 4 ADP + P. ATP ciclo (dell'acido citrico/ e- 3 Mitocondrio H,O CO O2 fosforilazione ossidativa Figura 23.7 Vie metaboliche che utilizzano il glucosio 6-fosfato nel fegato. In questa figura, e nelle Figure 23.8 e 23.9, le vie anaboliche sono indicate da frecce rivolte verso l'alto, mentre per quelle cataboliche le frecce sono rivolte verso il basso; le frecce orizzontali indicano vie di distribuzione ad altri organi. I processi numerati corrispondono alle descrizioni riportate nel testo.

L'assorbimento del glucosio da parte delle cellule: Trasportatori del glucosio

• Esistono diversi trasportatori distribuiti nei vari tessuti (14)
• Possono essere o meno dipendenti dall'insulina

GLUT1

• Blood
• Blood-Brain Barrier
• Heart (lesser extent)
• Insulin-Independent

GLUT2

• Liver
• Insulin-Independent
• Pancreas
• High Km
• Small Intestine
• Low Affinity

GLUT3

• Brain
• Insulin-Independent
• Neurons
• Low Km
• Sperm
• High Affinity

GLUT4

• Skeletal Muscle
• Insulin-Dependent*
• Adipose Tissue
• Moderate Km
• Heart
• Moderate Affinity

Insulina: ormone pancreatico che esercita diverse importanti funzioni sul metabolismo, in primo luogo l'assorbimento del glucosio da parte di numerosi tipi cellulari

Extracellular fluid Plasma membrane Cytosol Glucose Transporter (GluT) 1 Concentration gradient 2 3 Kinase Glucose I Glut insulino indipendenti(1,2,3) trasportanno G per diffusione facilitata senza richiedere insulina (es. fegato, eritrociti, neuroni) (b) L'insulina segnala alla cellula di inserire trasportatori GLUT-4 nella membrana, permettendo al glucosio di entrare nella cellula. L'insulina si lega al recettore Glucosio- 1 A 4 Il glucosio entra nella cellula 2 Inserimento nella membrana 3 Cascata di trasduzione del segnale GLUT-4 I Glut insulino dipendenti (Glut 4) traslocano sulla membrana sotto stimolo di insulina (muscolo, t.adiposo)

Glucochinasi (fegato) ed esochinasi (es. muscolo)

Kinetics Fasting blood glucose Vmax Enzyme activity Glucokinase (glucose sensor) Km I Vmax Hexokinase I 0 5 10 15 20 Glucose concentration (mmol/l) Km Km Glucokinase >Hexokinase Spares glucose stores for brain, muscle & other tissues. Vmax Glucokinase >Hexokinase At fasting glc conc. - Hexokinase is at Vmax, Glucokinase activity varies according to glc conc.

Glucosio 6 fosfatasi: da G-6-P a glucosio

Glucose-6-Phosphatase converts glucose-6-P to Glucose in the ER Glucose-6-phosphate G-6-P transporter T1 Cytosol Glucose-6-P- Glucose + Pi ER lumen ER membrane Glucose transporter T2 T3 Pi transporter Plasma membrane GLUT2 transporter Glucose-6-phosphatase

Il metabolismo degli amminoacidi nel fegato

• Il fegato sintetizza molto attivamente proteine per le proprie funzioni metaboliche, detossificanti, immunitarie, ma anche molte proteine del sangue (ad es. sieroalbumina)
• Gli amminoacidi sono quindi usati per la sintesi proteica - sono anche smistati ad altri tessuti
• Possono servire come substrati metabolici per produrre energia oppure acidi grassi oppure glucosio
• La produzione di glucosio da amminoacidi deriva anche da substrati arrivati dal muscolo (alanina) o altri tessuti (glutammina): importante nel digiuno

Glicogeno nel muscolo 1 Proteine Amminoacidi del plasma nel sangue + Epatocita Proteine del fegato Nucleotidi, ormoni, porfirine 1 2 Ammino- acidi nel muscolo Glucosio nel sangue ciclo dell'urea 4a NH3 - Urea Glucosio 5 gluconeogenesi Piruvato Alanina 11 Glucosio nel sangue Lipidi Mitocondrio Acidi grassi Acetil-CoA -Glucosio 1 10 ciclo t dell'acido citrico 8 O2 H2O CO2 fosforilazione ossidativa Figura 23.8 Metabolismo degli amminoacidi nel fegato. 9 ADP + P; ATP gluco- neogenesi Proteine dei tessuti 4b

Il metabolismo degli acidi grassi nel fegato

• Anche per i lipidi le vie di utilizzazione nel fegato sono diverse
• Il fegato produce colesterolo, acidi grassi, TAG
• Gli utilizzi metabolici dipendono dal rifornimento di nutrienti, dallo stato di nutrizione

1. Produzione di TAG, fosfolipidi
2. Produzione energia
3. Produzione corpi chetonici
4. Produzione di acidi grassi da glucosio e amminoacidi
5. Gli acidi grassi sono trasportati come lipoproteine o come acidi grassi liberi legati ad albumina.

Lipidi del fegato Epatocita 1 Lipo- proteine del 7 plasma Acidi grassi 8 2 - ß ossidazione NADH Sali biliari 1 sangue (legati all'albu- mina) Ormoni - Colesterolo steroidei nel 6 sangue 5 Acetil-CoA Corpi chetonici nel sangue 3 ADP + Pi ATP ciclo dell'acido citrico 4 O2 H2C CO2 fosforilazione ossidativa Figura 23.9 Metabolismo degli acidi grassi nel fegato. · Acidi grassi liberi nel Mitocondrio 1