I granulati: definizione, preparazione e tecniche di granulazione

I Granulati

S I DELLA UNIVERSITÀ B D SILICAT A · 1982 Corso di Laurea FARMACIA (LM-13) diss DIPARTIMENTO DI SCIENZE DELLA SALUTE Università degli Studi della Basilicata I Granulati Tecnica e Legislazione farmaceutica I Antonio VassalloI GRANULATI

I granulati sono ottenuti da miscele omogenee di polveri con metodi di "granulazione" per mezzo dei quali le minute particelle delle polveri vengono aggregate in tanti granelli, anch'essi omogenei, ma di maggiori dimensioni. I granulati possono essere una forma di somministrazione di medicamenti come tale. F.U. XII ed. "Preparazioni solide costituite da aggregati solidi, secchi, di particelle di polvere, sufficientemente resistenti a manipolazioni energetiche". Nella somministrazione "orale possono essere deglutiti come tali, masticati oppure disciolti o dispersi in acqua o in altro liquido adatto prima di essere somministrati".I motivi principali per i quali si ricorre alla granulazione sono:

• Migliorare le caratteristiche di scorrimento delle polveri. (facilità di ripartizione : forma e dimensione) .
• Evitare, in un miscuglio di polveri, i fenomeni di segregazione.
• Migliorare la comprimibilità di una polvere
• Ridurre la dispersione delle polveri nell'ambiente
• I granuli possono assorbire una certa quantità di acqua senza perdere le caratteristiche di scorrimento
• La densità al versamento dei granuli è superiore a quella della polvere dalla quale derivano (miglior stoccaggio e trasporto).

Analisi Granulometrica

Figura 3.8. Analisi granulometrica di una polvere con gli stacci quantità raccolta ampiezza maglia (um) dm (um) (g) 2000 O ( 2000 +1000 ) 2 = 1500 40 1000 (1000 +500 ) /2 = 750 35 500 ( 500 +250 ) / 2 = 375 25 250 (40×1500+35×750+25×375)/100=956,2umTACHLUNDEC TACHIRLUDEC OTROSODINA

Granulazione Farmaceutica

GRANULAZIONE A A TACHIFLUDEC TACHIFLUDEC ------ Operazione farmaceutica che porta all'otteninento di un granulato Trasformazione di particelle di polveri in aggregati solidi (granuli) dotati di proprie caratteristiche di resistenza e porosità. Granulato: > stadio intermedio per la preparazione di compresse > ripartito tal quale in bustine > ripartito tal quale in capsule > preparazione estemporanea di soluzioni, sospensioni

Caratteristiche dei Granulati

Granulati Particelle di polvere di piccole dimensioni possono essere fatte aggregare in modo controllato ed in presenza di specifici agenti (granulanti) per ottenere particelle di dimensioni compresi tra 1000-3360 um.

Vantaggi dei Granulati

Vantaggi 1) Maggiore omogeneità dimensionali 2) Forma regolare pseudo-sferica 3) Possibilità di ricopertura con materiali che modificano la cinetica di rilascio

Svantaggi dei Granulati

Svantaggi I) Cinetica di rilascio più lenta II) Costo

Componenti per Granulazione

Esempi di componenti le miscele da granulare di impiego generale

Leganti

leganti sostanza modo d'uso amido mucill. 5-10% amido gelatinizzato sol. 5-10% amido modif. fisicamente 5-15 cellulosa microcristal. legante a secco cellulosa microcristallina 5-20 gelatina mucill. 2-10% PVP1) sol. 5-20% metilcellulosa CMC sodica sol. 2-10% saccarosio sol. 10-20% gomma arabica2) mucill. 5-10% PVA sol. 2-20% glicoli polietilenici1) sol. 10-30% polietilenglicole 6000 legante a secco

Disgreganti

disgreganti sostanza conc. d'uso % amido 5-20 - crospovidone 1-5 croscarmellosio 1-4 sol. 2-10% CMC calcica 2-5 bentonite 5-15 1) può essere usato in sol. acquosa, alcoolica o idroalcoolica 2) dà granuli molto duri

Amido

Amido È composto da due polimeri: l'amilosio (che ne costituisce circa il 20%) e l'amilopectina (circa l'80%). In entrambi i casi si tratta di polimeri del glucosio, che si differenziano l'uno dall'altro per la struttura. L'amilosio è un polimero lineare che tende ad avvolgersi ad elica, in cui le unità di glucosio sono legate tra loro con legami glicosidici a(1->4) (tra il sito 1 di una unità e quello 4 dell'unità successiva). L'amilopectina è invece un polimero ramificato che presenta catene di base di struttura simile all'amilosio che si dispongono a formare una struttura ramificata; ogni 24-30 unità di glucosio si innestano catene laterali attraverso legami a(1->6). L'amilopectina ha una struttura a grappolo costituita da segmenti di tipo A (15-20 unità di glucopiranosio) e catene di tipo B meno numerose. CH2OH CH2OH CH-OH -0 -0 0 OH OH OH 0 OH OH Descrizione: OH OH OH 300-600 Formula empirica: (C6H10O3 )n dove n= 300-1000. L'amido appare come una polvere bianca inodore e insapore, costituita da piccolissimi granuli sferici ovoidali le cui dimensioni e tonalità di colore sono caratteristiche per ogni varietà botanica. Categoria funzionale: Agente emulsionante; agente solubilizzante; lubrificante per compresse e capsule. Agente glidante; diluente per compresse e capsule; disgregante per compresse e capsule; legante per compresse. Applicazione nelle formulazioni farmaceutiche o tecnologiche: L'amido è usato principalmente in formulazioni solide a uso orale come legante, diluente e disgregante. 0

Cellulosa e Derivati

Cellulosa e derivati La cellulosa è uno dei più importanti polisaccaridi. È costituita da un gran numero di molecole di glucosio (da circa 300 a 3.000 unità) unite tra loro da un legame B-1->4 glicosidico. La catena polimerica non è ramificata. Formula bruta o molecolare (C6H10O5 )n Glucosio Glucosio CH,OH H OH H H O OH H OH H H O V. VH H O H OH CH,OH Cellobiosio Struttura Le catene sono disposte parallelamente le une alle altre e si legano fra loro per mezzo di legami ad idrogeno molto forti, formando fibrille, catene molto lunghe, difficili da dissolvere. Queste fibrille localmente sono molto ordinate al punto da raggiungere una struttura cristallina. Categoria funzionale: adsorbente, sospendente, diluente per compresse e capsule, disgregante per compresse. V.A 1 ,0,

Componenti con Funzione Particolare

Esempi di componenti le miscele da granulare con funzione particolare

Edulcoranti

edulcoranti saccarosio glucosio mannitolo1) sorbitolo1) edulc. artificiali2)

Aromatizzanti

aromatizzanti oli essenziali microincapsulati3) oli essenziali adsorbiti4)

Coloranti

coloranti ossidi di ferro5) lacche di alluminio6)

Note sui Componenti

Note: 1) in grande quantità ha debole azione lassativa; 2) hanno elevato potere dolcificante e possono quindi ridurre la quantità di saccarosio. Molti paesi ne limitano o vietano l'uso; 3) vengono ottenuti per microincapsulazione con il processo di essiccamento a spruzzo ed hanno un tenore in oli essenziali intorno al 20 per cento; 4) uno dei materiali adsorbenti è il gel di silice. Il contenuto in oli essenziali è intorno al 70 per cento; 5) danno i colori rosso, giallo e nero. Sono accettati ovunque a differenza dei coloranti sintetici; 6) sono preparate per adsorbimento su ossido idrato di alluminio di coloranti solubili in acqua e autorizzati dalla legge.

Processo di Granulazione

Granulazione La granulazione viene effettuata mescolando la polvere-selezionando particelle a bassa dispersione dimensionale con eccipienti detti leganti. Questi agenti creano "networks" di legami che stabilizzano i granuli. Tra i leganti più comuni ricordiamo: Alginati, gomme, metilcellulosa, polimetilacrilati, amido, gelatina, lattosio Le forze che mantengono stabili i granuli sono: Attrazione elettrostatica e dipolare (anche tra dipoli transitori) Ponti liquidi (solo per granulati umidi) Ponti solidi (per fusione parziale) Forze di Van der Waals

Metodi di Granulazione

Metodi di granulazione

Granulazione a Secco

Granulazione a secco: le particelle di polvere, miscelate con opportuni leganti (lattosio e saccarosio) capaci di agire anche in assenza di solventi, vengono sottoposta a compressione Si determinano principalmente forze di Van der Waals. (c) 2003 Bultmann Agitator Filling- hopper Tamping auger Feeding auger 1 Rolls Granulator

Granulazione a Umido

Granulazione a umido: la massa di polvere viene addizionata una soluzione (acquosa o idroalcolica) di legante. I più utilizzati sono polioli, gelatina, gomme e derivati della cellulosa. Che trasforma la miscela di polveri in una massa pastosa, questa viene forzata attraverso le maglie di uno straccio in modo da ottenere dei granuli che vengono poi essiccati e stacciati. Se i p.a. sono idrolizzabili si utilizzano soluzioni alcoliche.

Meccanismi di Legame

MECCANISMI DI LEGAME FRA PARTICELLE DI POLVERE

Legame nella Granulazione a Secco

Nella granulazione a secco intervengono principalmente: · Forze di interconnessione quando si impiegano ingredienti a struttura microfibrosa (es. derivati della cellulosa). · Forze di attrazione fra particelle solidi e ponti solidi per fusione parziale forze elettrostatiche e le forze di Van der Waals (4X).

Legame nella Granulazione a Umido

Nella granulazione ad umido i meccanismi di legame più comuni sono: · Forze di adesione e coesione in film liquidi a mobilità limitata · Ponti solidi per indurimento di leganti o per cristallizzazione di sostanze disciolte (PVP. amido, derivati della cellulosa). P.S. Le dimensioni dei cristalli che si formano sono influenzate dalla velocità di essiccamento. · Forze interfacciali in film liquidi mobili

Fasi del Processo di Granulazione in Umido

Processo di granulazione in umido Il processo di granulazione ad umido prevede 4 fasi, all' aumentare la quantità di soluzione legante:

• Pendolare: si creano sottili fili di film liquido che uniscono le particelle
• Funicolare: i sottili fili si ingrandiscono determinando un avvicinamento tra le particelle
• Capillare: i vuoti tra le particelle sono completamente riempiti di liquido (i granuli hanno forma tondeggiante). Per essiccamento ponti liquidi ponti solidi
• Di goccia: le particelle sono inglobate in gocce di soluzione Il processo è ottimale se fermato al punto CA

Meccanismi di Legame e Resistenza dei Granuli

MECCANISMI DI LEGAME B fase ricercata -massima resistenza det granuli -forze interfacciali / pressioni capillari negative ... durante il successivo essiccamento tenderanno a formarsi ponti solidi C D C A- Aggiunta di solvente > formazione di ponti liquidi PENDULAR STATE B- Maggior quantità di solvente -> aumento della resistenza dei granuli FUNICOLARE STATE C- Proseguendo nell'impasto gli spazi vuoti sono completamente eliminati CAPILLARY STATE D- Ulteriore aggiunta di solvente > gocce- struttura più debole DROPLET STATE da evitare

Granulazione ad Umido: Resistenza e Volume

GRANULAZIONE AD UMIDO [Wet granulation method] CAPILLARY STATE C C resistenza impasto o sforzo di torsione TORQUE ISHEAR FORCE) B end point A 2 volume liquido legante aggiunto VOLUME OF FLUID ADDED

Considerazioni sulla Granulazione ad Umido

GRANULAZIONE AD UMIDO [Wet granulation method] ... generalmente il processo di granulazione, soprattutto quello a umido, porta ad un migliore attitudine alla compattazione ... le sostanze leganti localizzate alla superficie del granulo tendono a conferire proprieta' di coesione umidità residua -- > resistenza dei granuli -- > potenziale miglioramento delle proprieta' di compattazione -- > potenziale azione lubrificante la possibile migrazione di componenti solubili alla superficie durante l'essiccamento può portare alla formazione di una zona esterna atipica rispetto al resto del granulo. ... questo puo' essere ridotto aumentando la viscosita' del liquido bagnante o applicando essiccamenti rapidi ... miglioramento o peggioramento delle caratteristiche di consolidamento.