Genetica delle Popolazioni 2: meccanismi e frequenze alleliche

Genetica delle Popolazioni 2

Genetica, Lezione N 10, 16/04/2024
Prof. Michele Rubini
GENETICA DELLE POPOLAZIONI 2
I fattori che alterano le frequenze alleliche nel passaggio da una generazione alla successiva sono legati a tante
variabili. Una tra queste è l'accoppiamento assortativo, non casuale: riguarda problematiche relative alla
stratificazione della popolazione, esiste una tendenza ad accoppiarsi in senso assortativo positivo (con soggetti
che condividono aspetti fenotipici), oltre a situazioni di consanguineità ed endogamia. Questi sono elementi
che fanno cambiare velocemente la frequenza allelica da una generazione all'altra.
Poi ci sono altri aspetti che agiscono più lentamente, come gli eventi di mutazione, la selezione naturale, la
deriva genica e il fenomeno di migrazione.
Per mantenere l'equilibrio di Hardy Weinberg sarebbe necessario che non vi siano sottogruppi, barriere interne
che dividono le sottopopolazioni e impediscono l'accoppiamento, ma non è possibile.

La stratificazione

All'interno della popolazione esistono delle barriere che
dividono la popolazione in compartimenti in cui soggetti si
riproducono all'interno dello stesso sottogruppo. Quando le
stratificazioni sono presenti, hanno effetti particolarmente
sulle condizioni autosomiche recessive e, in maniera
minore, sulle autosomiche dominanti e sulle X-linked.
Un esempio è l'immagine, che mostra la popolazione di
colore negli Stati Uniti che ha distribuzione eterogenea tra
Stato e Stato: questo è un tipo di stratificazione
intrapopolazione.

Stratificazione e Anemia drepanocitica

Stratificazione
Popolazione USA, con sottogruppo Afroamericano del 10%, studiata per una Anemia
drepanocitica (AR, HBB:p.Glu6Val)
qmin=0.05
9mag=0.00
Nella popolazione totale: qpop= 0.10 x 0.05 = 0.005
Applicando HWE, nella popolazione totale, se l'accoppiamento fosse perfettamente casuale, ci si
attenderebbe una frequenza della malattia pari a (qpop)2 = (0.005)2 = 2.5 x 10-5
se, in ipotesi opposta ed estrema, si considera che nel gruppo di minoranza l'accoppiamento è
solo all'interno del sottogruppo, la frequenza della malattia risulterebbe pari a
(qmin)2 = (0.05)2 = 2.5 x 10-3
nella popolazione complessiva pertanto la frequenza della malattia diverrebbe 1/10, cioè 2.5 x 10-4,
cioè 10 volte più alta rispetto a quanto calcolato senza stratificazione
Michele Rubini, University of Ferrara
Le stratificazioni possono avere ragioni storiche, etniche, culturali, religiose e linguistiche.
Considerando questo esempio nella slide: anemia drepanocitica, una condizione autosomica recessiva legata
alla mutazione puntiforme del gene che codifica per la catena ß dell'emoglobina.
Nella popolazione complessiva la frequenza è 0.005, ma c'è un 10% della popolazione nella quale la frequenza
è più alta, 0.05, quindi al 5%.
Se applichiamo l'equilibrio di Hardy Weinberg, senza stratificazione ci aspetteremmo 2.5 x 10-5, con
stratificazione gli affetti sono 2.5 x 10-3. Questo esempio è un po'limite, ma ci fa capire che anche partendo da
una frequenza allelica base, se l'allele è combinato in un sottogruppo finisce per aumentare la frequenza di
soggetti che portano il genotipo omozigote recessivo.

Accoppiamento assortativo

Accoppiamento assortativo: positivo e negativo

1L'accoppiamento assortativo: positivo e negativo
L'idea che nella popolazione l'accoppiamento sia random,
non si realizza mai in modo assoluto.
Ci sono dei fattori di assortimento positivi, per cui i soggetti
tendono a riprodursi selezionando simili, e assortimenti
negativi, in cui i soggetti si accoppiano selezionando
dissimili. La tendenza generale è verso l'assortimento
positivo, che però non risulta positivo dal punto di vista
effettivo.

Accoppiamento assortativo positivo per condizioni genetiche AR

Accoppiamento assortativo positivo per condizioni genetiche AR
Sordità congenita
Cecità
Statura bassa
(condizioni AR)
Tendenza a scegliere il partner con la stessa condizione medica
Totale perdita di HWE
(il genotipo del partner non è più
determinato dalle freq alleliche
nella popolazione)
Contrastata da
• Complementazione
• Eterogeneità genica
Aumentata omozigosi
(aumentato numero di omozigoti
affetti, che altrimenti sarebbero
rarissimi nella popolazione in HWE)
Michele Rubini, University of Ferrora
Alcuni esempi di barriere che possono determinare l'assortimento positivo sono sociali, linguistiche, aspetti
che riguardano l'intelligenza, la statura, la nazionalità e le abilità atletiche.
L'accoppiamento assortativo positivo promuove la formazione di omozigoti, mentre quello negativo promuove
l'aumento della variabilità della popolazione. Questo è un aspetto protettivo: mette la popolazione in sicurezza
nei confronti di alterazioni ambientali (come infezioni) e le consente di trovare la variabilità di genotipi che
garantiscono la sopravvivenza. Al contrario, l'assortimento positivo dal punto di vista della selezione naturale
indebolisce la popolazione. L'assortimento negativo stabilizza la popolazione nei confronti degli insulti che
possono arrivare dalla selezione naturale.
In ambito medico l'accoppiamento assortativo positivo esiste, come nel caso dell'ipoacusia congenita, soggetti
sordi che tendono a fare famiglia con soggetti sordi, questo vale anche per ipovedenti e soggetti di bassa statura.
L'effetto è che, essendo queste condizioni autosomiche recessive, portano al passaggio da una generazione
all'altra, ad una perdita dell'equilibrio di Hardy Weinberg, che ha come risultato un aumento dell'omozigosi.
Elementi che contrastano con la produzione di questa omozigosi sono la complementazione dovuta
all'eterogeneità genica.
Questo avviene quando la stessa condizione (come l'ipoacusia congenita) è determinata geni diversi, ad
esempio quando due soggetti ipoacusici si incrociano ma hanno omozigosi in geni diversi, compensando
l'effetto l'uno dell'altro, possono dare figli non ipoacusici.

La consanguineità

Consanguineità e equilibrio di HW

La consanguineità
Un altro aspetto che interferisce con l'equilibrio di HW è la
consanguineità, l'unione tra individui imparentati tra loro. In
alcune culture la consanguineità è promossa e questa è un'altra
forma di accoppiamento assortativo positivo.
Può essere causata dall'unione di membri di una comunità piccola,
in cui si ritrovano partner imparentati: questa situazione viene
Consanguineità
O
ernal parallel first comnăm
forher brother daughter
maternal parallel first comnămsi
F-8.0625
F=0.0625
crous first cousins
forher sister daughter
F-9.0625
double first coutêm
F=Q.125
First cousins once removed
F = Coefficiente di inbreeding: probabilità che in un individuo due alleli siano identici per discendenza
(IBD), cioè che derivino da un antenato comune
F aumenta in relazione al livello di consanguineità dei genitori
Michele Rubini, University of Ferrara
2definita endogamia. L'endogamia si ha tipicamente quando la comunità è isolata, oppure quando si hanno
matrimoni combinati forzati tra consanguinei.
L'immagine mostra alberi genealogici che danno evidenza di consanguineità, segnata con una doppia linea tra
i due partner; ci possono essere unioni incrociate tra cugini di primo grado o unioni con uno zio. Il fattore F è
il di coefficiente di inbreeding, numero di concepimenti che separano i due partner, intesa come numero di
concepimenti che separano i due partner.
L'unione tra consanguinei è concentrata in alcune aree specifiche ed è spesso guidata da elementi di natura
religiosa (la legalità di questo tipo di matrimonio in alcune aree è illegale).
Quando si ha l'unione tra consanguinei aumenta la probabilità che lo stesso allele responsabile della malattia
venga trasmesso per discendenza. Se i genitori hanno un avo comune con l'allele malattia, in una condizione
autosomica recessiva possono essere portatori sani, hanno 1 probabilità su 4 di generare un figlio omozigote
recessivo per lo stesso allele, se i due partner sono cugini. Se invece i genitori sono portatori di alleli malattia
diversi tra loro, è possibile che l'omozigosi per alleli identici non si verifichi. Dal punto di vista nozionistico,
questa omozigosi per alleli identici è definita autozigosi.
L'effetto della consanguineità è che se un allele malattia è presente in portatori sani asintomatici, due partner
portatori sani possono generare un omozigote recessivo e realizzare così l'autozigosi. Questa è una condizione
estremamente rara nella popolazione complessiva, ma che quando si verifica la consanguineità diventa molto
frequente.
Quando la consanguineità diventa una caratteristica dell'intera popolazione, l'effetto è un danno complessivo: a
popolazione si carica di soggetti affetti da condizioni autosomiche recessive, che magari hanno un deficit
evolutivo perché non sono in grado di riprodursi e questo può creare depressione da consanguineità.

Mutazione, selezione, deriva genica e migrazione

Queste forme di assortimento selettivo non casuale
come endogamia e consanguineità sono aspetti che
modificano
rapidamente l'equilibrio di Hardy
Weinberg.
Mutazione, selezione, deriva genica e migrazione
influiscono sull'equilibrio ma in maniera molto più
lenta, l'effetto richiede varie generazioni per essere
prodotto.

Unione tra non imparentati e consanguinei

Unione tra non imparentati
Unione tra consanguinei
I genitori portano
mutazioni rare «private»
che con grande probabilità
sono uniche per la propria
famiglia (o se stessi)
(mutazioni private).
DI
I genitori consanguinei
hanno un antenato
comune recente: la
mutazione ancestrale
potrà essere portata da
entrambi (allele identico
per discendenza).
La progenie di individui
non imparentati ha una
probabilità quasi nulla di
essere omozigote per
queste varianti.
Both copies
of gene
nactivated
La progenie di
consanguinei ha una
aumentata probabilità di
essere omozigote
(autozigote) per la variante
deleteria ancestrale
La consanguineità causa aumento dell'autozigosi (omozigosi per alleli identici per
discendenza, IBD) e conseguentemente aumento dell'incidenza di condizioni AR che
altrimenti sarebbero estremamente rare (ha lo stesso effetto della deriva genica).
Michele Rubini, University of Ferrara

Mutazioni

Effetto di un evento di mutazione

3Mutazioni
L'effetto di un evento di mutazione riguarda ad esempio un nucleotide che cambia in un altro, un segmento
genomico può essere duplicato o eliminato e così via. Questo avviene in relazione ad esposizione a fattori
mutageni, come radiazioni ambientali, cosmiche o artificiali, oppure mutageni chimici, cioè agenti che
interferiscono con la replicazione del DNA, modificando direttamente i nucleotidi che lo compongono, oppure
impedendo la sua riparazione.
Il tasso di mutazione si aggira intorno a 10-5-10-6: è un fenomeno relativamente raro, ma disponendo di
tantissime cellule è facile che ogni cellula somatica abbia avuto mutazioni.
A noi interessano solo quelle che avvengono nella linea germinale, se la mutazione avviene a livello della linea
germinale o nello zigote come prodotto di fecondazione, troviamo queste mutazioni a livello costituzionale in
tutto l'embrione, che si svilupperà in soggetto che porterà la mutazione in tutti i suoi gameti, dato che la
mutazione è nella sua linea germinale. Questo è il caso della mutazione de novo, che compare nella linea
germinale di un genitore.
Se la mutazione è somatica, sarà limitata a quel distretto somatico, quindi la linea germinale del soggetto
discendente non avrà e non trasmetterà la mutazione.
Le mutazioni somatiche si estinguono nell'individuo in cui avviene la mutazione.
Clinicamente sono importanti, ma riguardano l'ambito dell'oncologia, la genetica si occupa delle mutazioni
trasmesse dai genitori, quelle della linea germinale.

Mutazioni de novo

Mutazioni de novo
Mutazioni nuove, tendono ad avere un effetto immediato
e si notano se sono legate a tratto autosomico dominante,
se è recessivo ce ne accorgiamo nei maschi.
Nell'immagine vediamo una mutazione de novo in cui
entrambi i genitori 'aa' generano un figlio 'Aa', A è
l'allele malattia.
Mutazioni de-novo
Papa sane
Mammma sana
.
aa
NUOVA
MUTAZIONE
Generalmente identificate
nelle malattie AD e XLR
Rischio di ricorrenza (RR) basso (da
mosaicismo germinale) ma
comunque superiore all'incidenza
della patologia nella popolazione
Ad ogni generazione la prole presenta in media 34 mutazioni de-novo
(germinali) (73% sono mutazioni avvenute durante la gametogenesi).
La probabilità di mutazioni de novo è molto bassa, ma
Il tasso di mutazione é generalmente al di sotto della frequenza degli eterozigoti
per le malattie AR.
abbiamo un'alta estensione del nostro genoma, 22.300
L'aggiunta di nuovi alleli mutanti al pool genetico ha effetto limitato sulle
frequenze genotipiche, nel breve periodo.
geni che costituiscono circa l'1.5 % del genoma
Michele Rubini, University of Ferrorg
completo. Che la mutazione vada a centrare un gene e che abbia un effetto è un fenomeno relativamente
inconsueto.
Adesso è possibile fare il sequenziamento genomico completo e si può confrontare il genoma dei genitori con
quello dei figli: si è notato che non c'è una perfetta coincidenza, ci sono una trentina di mutazioni de novo in
ciascuno di noi.
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