Farmacologia: principi, farmacocinetica e sviluppo dei farmaci

Introduzione alla Farmacologia

Farmacologia - Marini Mario TPALL 1º anno - UniBS Il farmaco è una sostanza che modifica le funzioni fisiologiche del nostro organismo. La farmacologia è la scienza della medicina che studia i farmaci e le proprie interazioni reciproche tra questi e gli organismi viventi. Sono molto importanti le dosi, se sperate le dosi indicate. Il farmaco si trasforma in un veleno. I farmaci originano da diverse fonti: nel passato derivavano principalmente da piante, funghi, muffe. Ancora oggi derivano fa piante ma che vengono poi modificate chimicamente: es. acido salicilico deriva dal salice. In epoca recente l'industria chimica è in grado di sintetizzare principi attivi che fungono da farmaci. Quando il principio attivo è presente o meno in natura viene prorotto totalmente con metodi chimici (diazepam) o parzialmente con metodi chimici, partendo da una molecola invece presente in natura (ampicillina). La maggior parte dei farmaci anche se somministrati a dosi terapeutiche presentano effetti collaterali, collegato a come il farmaco agisce nell'organismo, seguendo la rx medica, il foglietto illustrativo, sia esso un farmaco di sintesi o un rimedio fitoterapico.

Farmacocinetica

Permette di studiare l'andamento della concentrazione del farmaco nel tempo. Come si modifica il farmaco nel nostro organismo. Una volta entrato nell'organismo il farmaco subisce una determinata trasformazione per poter agire a livello del processo infiammatorio o nel luogo bersaglio. Utile per determinare il regime terapeutico ottimale (posologia) e per quale via o frequenza. Lo scopo è quello di limitare gli errori in difetto (troppo farmaco) o in difetto (minore quantità di farmaco) nella propria assunzione.

Fasi della Farmacocinetica (ADME)

La farmacocinetica è divisa in diverse fasi, descritta con la sigla ADME:

1. Assorbimento: il farmaco deve entrare nel circolo sanguigno
2. Distribuzione: attraverso il sangue, per portarlo nei distretti corporei
3. Metabolismo e trasformazione: chimica
4. Eliminazione: inattiva il farmaco e fondamentale per il suo smaltimento

Forma Farmaceutica

Si definisce forma farmaceutica la forma sotto cui si presenta ogni tipologia di prodotto farmaceutico, sia esso medicinale o non medicinale. Le forme farmaceutiche possono essere composte da una o più molecole, principi attivi farmaceutici, ed eccipienti.

Classificazione delle Forme Farmaceutiche

Le forme farmaceutiche possono essere classificate a seconda della loro forma fisica in:

• forme farmaceutiche solide (compresse, pillole, capsule rigide, polveri, granulati, farmaci suppositori);
• forme farmaceutiche semisolide (gel, unguenti, lubrificanti, paste);
• forme farmaceutiche liquide (sciroppi, fiale, gocce, colliri);
• forme farmaceutiche gassose (aerosol).

A seconda della via di somministrazione le forme farmaceutiche si possono dividere in:

• orali (soluzioni, emulsioni, sospensioni, polveri, granulati, capsule, compresse);
• topiche: sulla cute (soluzioni, emulsioni, pomate, unguenti, lozioni, polveri);
• parenterali (soluzioni, emulsioni, sospensioni, impianti);
• rettali (soluzioni, emulsioni, supposte, pomate, polveri);
• oftalmiche, vaginali, inalatorie.

Se si considera il tempo di rilascio si possono classificare le forme farmaceutiche in:

• convenzionali a rilascio immediato: con azione immediata;
• rilascio modificato, dove il principio attivo viene rilasciato in maniera differente rispetto alla forma farmaceutica convenzionale corrispondente, che può essere in maniera prolungata, ritardata o ripetuta.

1Farmacologia - Marini Mario TPALL 1º anno - UniBS Infine si distinguono le forme farmaceutiche:

• a singola dose, o predosate;
• multidose, che devono essere dosate dal paziente mediante appositi misurini o contagocce (es. sciroppi, colliri).

Vie di Somministrazione

Vie di somministrazione:

• Enterali: prevedono il passaggio del farmaco nel tratto gastro-intestinale (orali, sublinguali, rettali),
• Parenterali: farmaci immessi direttamente nel sangue (flebo, iniezioni, iniezioni intramuscolari) tra cui:
  • Sistemiche (endovena, intramuscolare, sottocutanea, inalatoria);
  • Distrettuale (d'organo: intratecale, intramidollare; infiltrazione);
  • Topica (transcutanea, transmucosa). Somministrazione topiche con parziale adsorbimento sistemico.

Vie di Somministrazione Parenterali: Vantaggi e Svantaggi

Vie di somministrazione parenterali:

Vie di Somministrazione Enterali: Vantaggi e Svantaggi

Vie di somministrazione enterali:

Preparazioni Retard e Effetto di Primo Passaggio

Preparazioni retard: preparazioni che permettono un effetto duraturo nel tempo dell'azione del farmaco, utili nel trattamento di patologie croniche. Effetto di primo passaggi: una prima parte del principio attivo del farmaco viene inattivato dal metabolismo. Vie di somministrazione transcutanea: rappresentata solitamente dei cerotti con aghi molto piccoli che permettono di rilasciare il farmaco nella parte sottocutanea per essere assorbito poi a livello capillare.

Assorbimento dei Farmaci

2 ASSORBIMENTO DEI FARMACI: cioè il processo per mezzo del quale un farmaco passa dal sito di somministrazione al plasma. Quando un farmaco viene somministrato attraverso una via che non sia l'iniezione diretta endovena deve attraversare una barriera cellulare rappresentata dalla cute o dalle mucose, che sono costituite da un epitelio superficiale e un tessuto connettivo e/o muscolare sottostante.

Meccanismo Molecolare di Assorbimento

Meccanismo attraverso cui può avvenire il passaggio di farmaci attraverso la membrana plasmatica:

• diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofilia del farmaco;
• diffusione attraverso canale;
• diffusione mediata da trasportatore;
• endocitosi in fase fluida: formazione di vescicole di trasporto;
• endocitosi mediata da recettore.

La maggior parte dei farmaci invece si diffonde per mezzo di diffusione passiva, fondamentale che il farmaco sia lipofilo, con elevata affinità per sostanze lipidiche.

Coefficiente di Ripartizione

Coefficiente di ripartizione: [farmaco] fase oleosa se C > 1, il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente, [farmaco]fase acquosa se C < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente. Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni, per esempio:

• per metabolizzazione del farmaco;
• la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del pH dell'ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici).

Fattori che Influenzano la Diffusione dei Farmaci

Fattori favorevoli e ostacolanti della diffusione di farmaci:

La maggior parte dei farmaci viene assorbita per diffusione passiva segue la legge di Fick: Flusso molare: (C1 - C2) · D · A - flusso molare la velocità del passaggio dal compartimento 1 al compartimento 2; C1 e C2 la concentrazione del farmaco (F) nei due compartimenti (C); - - D coefficiente di diffusione, che dipende sia da F che da C, che dunque dipende dal coefficiente di ripartizione; - A area delle membrane che F deve attraversare; - d spessore delle membrane da attraversare.

Distribuzione nei Tessuti e Barriera Ematoencefalica

I capillari hanno un'organizzazione morfo-funzionale diversa a seconda della sede: per potersi distribuire nei diversi tessuti, il farmaco deve attraversare la parete dei capillari. I capillari di diversi tessuti presentano diverso spessore delle cellule endoteliali e diversa dotazione di pori intercellulari. La permeabilità del letto vascolare ad un certo farmaco è diversa a seconda del distretto irrorato. La barriera ematoencefalica formata dai capillari cerebrali limita il passaggio di farmaci al cervello. L'endotelio dei vasi cerebrali ha caratteristiche morfologiche e funzionali che permettono la realizzazione della barriera ematoencefalica che impedisce l'ingresso nel liquido interstiziale di qualunque sostanza incapace di diffondere 3Farmacologia - Marini Mario TPALL 1º anno - UniBS liberamente attraverso le membrane. È organizzata anche come filtro e ostacolo per sostanze pericolose, ma che impedisce anche il passaggio di un farmaco. L'unico complesso che permette il passaggio di farmaci a livello del SNC sono i plessi coroidei, dove è aumentata la permeabilità a livello ventricolare.

Penetrazione dei Farmaci nel SNC

Nel SNC possono quindi penetrare solamente:

• farmaci con un adeguato coefficiente di distribuzione (direttamente dipendente dal coefficiente di ripartizione);
• farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a livello della barriera ematoencefalica, famaci con struttura simile a molecole endogene (es. farmaci con struttura simile alla Dopamina)

Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi coroidei e di altre regioni periventricolari, dove hanno normalmente luogo i processi di filtrazione e secrezione. Inoltre, l'impermeabilità della barriera è ridotta in corso di infiammazione e infezione (meningite).

Velocità di Assorbimento e Concentrazione Plasmatica

La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata. La concentrazione plasmatica di un farmaco nell'unità di tempo dipende dalla differenza tra la quantità assorbita e la quantità eliminata. Tra le vie di somministrazione, la più rapida in termini di velocità di assorbimento è la via endovenosa. Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento è l'assorbimento, più basso è il picco plasmatico. La via con il picco plasmatico più basso è la via orale.

concentrazione plasmatica (ug/ml)

via intramuscolo 60 40 via orale 20 12 24 tempo (ore)

Biodisponibilità dei Farmaci

Bioavailability = AUC oral × 100 AUC injected Plasma concentration of drug Drug injected AUC (injected) Drug given orally AUC (oral) Time Determinazione della biodisponibilità: se si riporta in un grafico la concentrazione Drug administered plasmatica di un farmaco rispetto al tempo, si determina l'area sotto la curva che rappresenta la quantità di farmaco che raggiunge la circolazione La biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale è il rapporto tra l'area calcolata per la via orale e l'area calcolata per la via endovenosa.

Biodisponibilità: la frazione di farmaco non modificato che raggiunge la circolazione sistemica. In seguito a somministrazione endovena, passa in circolo da totalità del farmaco, quindi:

• Biodisponibilità del farmaco somministrato endovena = 100%;
• Per le altre vie di somministrazione, la biodisponibilità è variabile e < 100%.

via endovena

Finestra Terapeutica

Finestra terapeutica: importante la corretta somministrazione del farmaco, al fine di limitare gli errori di eccesso o difetto del farmaco, evitando effetti collaterali. La dose e la via di somministrazione influenzano l'altezza del picco plasmatico che deve trovarsi tra la concentrazione minima efficace e la concentrazione tossica. Valori che variano da farmaco a farmaco. Più la finestra terapeutica è ampia, meglio il farmaco è preferito, consentendo la somministrazione di farmaci a dosaggi diversi, senza avere effetti avversi.

Fattori che Influenzano l'Assorbimento Orale

Fattori che influenzano l'assorbimento di un farmaco per via orale:

• Degradazione da parte di enzimi del tubo digerente (es insulina viene inattivata da proteasi ed eparina da enzimi glicolitici);
• Forma farmaceutica
• Motilità intestinale
• Presenza di cibo o altri farmaci

Assorbimento dei Farmaci e Cibo

Assorbimento dei farmaci e cibo: alcuni farmaci sono sconsigliati con l'assunzione di alcuni alimenti, in quanto possono essere inattivati o modificati dal cibo. Con molti farmaci si sconsiglia ad esempio di non bere succo di pompelmo in quanto può modificare la farmacocinetica del farmaco.

• L'assunzione lontano dai pasti comporta in genere un assorbimento più rapido rispetto all'assunzione a stomaco pieno
• Per somministrazione prima dei pasti si intende fino a 30 minuti prima del pasto
• Per somministrazione dopo il pasto si intende fino a 30 minuti dopo il pasto

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