Fisiologia e patologie della tiroide: ormoni, feedback e disturbi

Il feedback e l'equilibrio dell'asse tiroideo

Il feedback è un meccanismo alla base del controllo di tutti gli assi. Il termine feedback sta per contro-risposta, cioè gli ormoni tiroidei che vengono prodotti a valle, oltre ad interagire con recettori localizzati su vari tessuti (ossa, intestino, cuore. Hanno un ruolo differente a seconda del tessuto col quale si andranno a legare) hanno la possibilità di legarsi a recettori presenti sull'ipotalamo e a livello ipofisario. Esercitano su queste ghiandole una reazione contro regolatoria che serve a bloccare un'ulteriore produzione di ormone ipotalamico e ipofisario. L'asse si deve chiudere, si deve evitare che alla tiroide arrivino altri imput. Il feedback fa si che l'asse raggiunga l'equilibrio.

Caratteristiche del TRH

Il TRH è:

• Peptide costituito da tre amminoacidi;
• Raggiunge l'ipofisi attraverso il circolo portale;
• Riconosce il recettore di membrana proteico (gli ormoni proteici hanno recettori localizzati sulla membrana cellulare) e il legame stimola tutti i processi che determinano la sintesi e il rilascio di TSH

Caratteristiche del TSH

Il TSH è:

• Glicoproteina formata da due subunità alfa (crom.6) e beta (crom.19);
• Presenta un gruppo di zuccheri che sono legati alla catena polipeptidica che sono importanti per la sua funzione biologica e per l'emivita.
• Ha una funzione di crescita delle cellule follicolari (non solo in termini di numero, ma anche di dimensioni) può determinare un accrescimento della ghiandola.

Regolazione della produzione di TSH

Il TRH rappresenta il principale stimolatore della sintesi del TSH a livello ipofisario. Nell'ambito degli ormoni tiroidei, l'unico ormone attivo capace di inviare la risposta contro regolatoria a monte è il T3. Il T3 ha a monte un recettore presente a livello ipotalamico, vi si lega e riduce la sintesi del TRH, ma riduce anche la sintesi del TSH ipofisario. Ci sono anche dei regolatori minori che possono stimolare o inibire la produzione di TSH:

1. Somatostatina, dopamina, glucocorticoidi, IL1 e TNFa: la riducono;
2. Estrogeni: la aumentano.

Azioni biologiche del recettore TSH

Azioni biologiche del TSH recettore 1 CAMP e PKA It del trasporto di iodio V î sintesi della tireoglobulina v ft iodotironine e iodotirosine v î proteolisi tireoglobulina Il rilascio ormoni tiroidei v 1 del flusso ematico colloid ~ AMP TSH Tg O 73 T4 Thyroid hormone synthesis Na+ TPO Tg NIS lodide organification 2 K· Pendrin+ I ATPase 3 Na* T3 T4 thyroid follicular cell basolateral apical v ît delle cellule follicolari TSHR CAMP Na+Se la ghiandola tiroidea si trovasse in mancato apporto di iodio, non riuscirebbe a produrre gli ormoni tiroidei oppure li produrrebbe in basse quantità. Questo vuol dire che meno ormoni vengono prodotti, meno feedback negativo viene esercitato a monte; quindi, più TSH e più TRH vengono prodotti. In particolare, il TSH aumenta nel tentativo di stimolare la tiroide a produrre gli ormoni tiroidei che però non possono essere prodotti perché manca il substrato. Il risultato è una crescita delle cellule follicolari, che aumenteranno di numero e di dimensioni e si manifesterà il gozzo. Il gozzo è molto comune nelle aree endemiche e in questo caso per contrastarlo, va integrato lo iodio nella dieta L'aumento del TSH è un marcatore diagnostico, perché fa capire che c'è la tendenza ad un ipotiroidismo.

Caratteristiche degli ormoni tiroidei T3 e T4

CARATTERISTICHE ORMONI TIROIDEI T3 T4 Produzione (nmol/die) 50 100 % tiroide 20 100 % potenza biologica 100 30 Ormone sierico totale (nM) 1-3 50-140 Ormone sierico libero (pM) 5-10 9-24 % frazione libera 0.3 0.02 % legame TBG 80 68 % legame TTR 9 11 % legame albumina 11 20 Volume di disrtibuzione (L) 40 10 Emivita (giorni) 0.75 7

La T4 è prodotta tutta dalla ghiandola tiroidea, la T3 invece solo per un 20%. Questo perché la T4 è un pro-ormone, quindi viene prodotta e viene liberata. Per l'80 % la T3 viene ricavata per conversione dalla T4. Tra i due ormoni quello più potente è la T3, che è in grado di interagire con i recettori tissutali. Come per tutti gli ormoni esiste una frazione libera di ormone e una frazione legata a proteine: la frazione libera è una minima parte ed è la parte biologicamente attiva. Con le analisi, infatti, si richiedono le forme libere che sono indicate con FT3 ed FT4. La proteina che in maniera più specifica lega gli ormoni tiroidei è la TBG ossia la globulina che lega la tiroxina, in maniera minore la TTR ovvero la transtiretina e infine l'albumina (guardare tabella sopra). Nel circolo ematico gli ormoni liberi raggiungeranno gli organi target, mentre quelli legati alle proteine verranno metabolizzati.

Fisiopatologia della tiroide: Lezione 2 del 25/03/22

FISIOPATOLOGIA LEZIONE 2 del 25/03/22 La tiroide è una ghiandola endocrina che produce gli ormoni tiroidei, collegata con ipofisi e ipotalamo. Tutte le ghiandole endocrine sono collegate tra di loro attraverso un sistema gerarchico che parte dall'alto e scende verso il basso. L'ipotalamo è la ghiandola più a monte che controlla l'ipofisi, quest'ultima è una ghiandola intermedia che controlla le ghiandole a valle. Nell' asse ipotalamo-ipofisi-tiroide la ghiandola a valle (ghiandola bersaglio) è la tiroide; dunque, il TRH ipotalamico stimola la secrezione del TSH ipofisario che a sua volta stimola la ghiandola tiroidea a produrre ormoni tiroidei. T3 e T4 vengono prodotti dalla ghiandola tiroidea e l'ormone più potente è T3 che agisce a livello periferico su tutti i tessuti bersaglio, stimolando effetti differenti e contro-regola ipotalamo e ipofisi a monte, interagendo con recettori specifici, inibendo la secrezione del TRH ipotalamico e TSH ipofisario. Per produrre ormoni correttamente è importante all'interno dell'organismo la presenza dello iodio che può essere introdotto attraverso l'alimentazione ed in particolare lo troviamo nel sale che viene fortificato con lo iodio. La tiroide produce sia T3 che T4, ma la T4 si comporta come pro-ormone perché a livello periferico viene trasformata in T3. L'organismo produce 50 nmol/die di T3 e 100 nmol/die. Tutta la T4 è prodotta dalla tiroide mentre la T3 è prodotta solo per un 20% dalla tiroide, ciò significa che l'80% rimanente di T3 viene prodotta per conversione periferica. Tutti gli ormoni quando vengono prodotti dalla ghiandola tiroidea in parte circolano liberi (FRAZIONE LIBERA IN PERCENTUALE: 0,3% T3 e 0,02% T4) e in parte sono legati o a proteine specifiche (come la TBG che lega l'80 % di T3 e il 68% di T4) o a proteine di legame a-specifiche (come la TTR che lega il 9% di T3 e l'11% di T4 o l'albumina che lega l'11% di T3 E il 20% di T4). La frazione biologicamente attiva di un ormone e quella libera ed in perfetto equilibrio con la parte legata. Le patologie che possono influenzare le proteine di legame può determinare un'alterazione tra la quota legata e quella libera. Per esempi la gravidanza o patologie che comportano l'aumento degli estrogeni o epatite biliare o malattie genetiche. La cellula endocrina produce l'ormone, l'ormone va in circolo raggiunge il tessuto bersaglio, si lega al recettore bersaglio, attiva una funzione biologica e dopodiché il segnale viene spento perché l'omone viene metabolizzato e inattivato. La disattivazione per gli ormoni costituiti da iodio si chiama DESIODASI, staccano lo iodio.

Tipi di DESIODASI

Le DESIODASI sono di tre tipi: -D1: ATTIVANTE (TRASFORMANO T4 IN T3, OVVERO IL PRO- ORMONE CON SCARSO POTENZIALE BIOLOGICO IN ORMONE PIU POTENTE) E DISATTIVANTE (STACCANO LO IODIO PER DISATTIVARE L'ORMONE). Si trova a livello della tiroide, fegato, rene. -D2: ATTIVANTE. Si trova a livello del SNC, dell'ipofisi, della placenta, a livello dei tessuti bersaglio. -D3: INATTIVANTE si trova a livello della cute, placenta e SNC. Normalmente la T4 per un 40% viene inattivata ad opera della 5-monodeiodasi (D3, D1) rimuove una molecola di iodio della T4 trasformandola in una T3 inattiva che si chiama reverse T3 (rT3). Per un 30% produce ormone attivo attraverso le forme di desiodasi attivanti che sono la D2 E D1 e che rimuovono una molecola di iodio in posizione 5' (5'-monodeiodasi) A loro volta La T3 E La rT3 possono essere inattivate ad opera di enzimi inattivanti. La T3 ad opera della 5 monodeiodasi in D2 e la rT3 ad opera della 5' monodeiodasi in T2. A Seconda di dove viene rimosso lo iodio abbiamo la possibilità di attivare un ormone o spegnere completamente il segnale. Serve a potenziare il processo biologico che riguarda gli ormoni tiroidei.

Il Selenio e la sua funzione

IL SELENIO Il Selenio svolge un'azione importante per le desiodasi, ne regola la funzione. Il selenio è un oligoelemento presente in natura e ha una funzione fondamentale per l'organismo, si introducenell'organismo attraverso l'alimentazione: fegato pesce, molluschi, crostacei, latte, vegetali, frutta, funghi. Negli alimenti può essere presente in 3 forme: Forma organica: seleno-metionina assorbita più rapidamente e trattenuta più a lungo nei tessuti. Forma inorganica: selenite, dopo l'assorbimento deve subire alcune trasformazioni prima di poter essere utilizzata dall'organismo. Seleno-cisteina. Negli ultimi anni nella popolazione europea si è assistito a una riduzione dell'introito di selenio con la dieta, ciò è probabilmente dovuto ad alimenti che ne sono sempre meno ricchi per motivazioni legate alla coltura dei campi. La presenza di Selenio è vitale in quanto questo elemento possiede funzioni di tipo difensivo e regolatorio dell'organismo.

Selenio e seleno-proteine

Il selenio è fondamentale per il funzionamento di alcuni enzimi, chiamati seleno-proteine, non in grado di funzionare senza questo elemento. Esistono almeno 30 seleno-proteine, ma quelle più importanti sono 3:

1. GLUTATIONE-PEROSSIDASI, enzima con azione antiossidante, riduce gli effetti tossici dei radicali liberi e modula la sintesi della TIREOGLOBULINA (TG) E DEGLI ORMONI T3 E T4
2. IODIOTIRONINA DEIODINASI, famiglia di enzimi noti come desiodasi (D1,D2,D3). Ciascuna isoforma ha una differente distribuzione tissutale determina l'attivazione e inattivazione degli ormoni tiroidei a livello dei diversi organi. La presenza di selenio in concentrazione plasmatica sufficiente è fondamentale per il funzionamento di questi enzimi e per il funzionamento del T3.
3. TIRODOXINA REDUTTASI, protegge dallo stress ossidativo.

Emerge, dunque che gli enzimi per funzionare correttamente necessitano della presenza del selenio. La tiroide è il tessuto umano con la più alta concentrazione di selenio ed al suo interno la concentrazione di questo elemento può rimanere stabile anche per molto tempo indipendentemente dalla disponibilità nell'organismo e dal suo introito. Una conferma dello stretto legame tra tiroide e selenio è data dalla TIREOPEROSSIDASI (TPO), enzima chiave per la sintesi della tireoglobulina e degli ormoni tiroidei. Dalle reazioni chimiche necessarie per la sintesi degli ormoni tiroidei in cui interviene la tireoperossidasi, si generano radicali liberi che sarebbero pericolosi se non fosse attivo un sistema di difesa atto a proteggere la cellula tiroidea dal danno ossidativo. Questo sistema di difesa intra-tiroideo è rappresentato, in gran parte, dall'enzima selenio dipendente glutatione-perossidasi, bassi livelli di selenio corrispondono ad un aumento dello stress ossidativo e dei danni a livello del tessuto tiroideo con conseguente riduzione di produzione di ormoni e conseguente ipotiroidismo. L'anamnesi che viene fatta ai pazienti dev'essere non solo un'anamnesi patologica, farmacologica, ma anche dietetica-alimentare, perché ciò che i pazienti mangiano o non mangiano può influenzare la salute e le patologie che i pazienti potrebbe presentare. È probabile che una carenza di selenio può innescare processi autoimmuni che spesso sono una causa dell'ipotiroidismo. La supplementazione di selenio può essere importante dato che la tiroidite cronica autoimmune è tra le patologie endocrine più frequenti di ipotiroidismo (50%-80% dei casi). Diversi studi hanno dimostrato che nelle tiroiditi autoimmuni la somministrazione di selenio può determinare un significativo calo del titolo anticorpale (anticorpi ANTI TPO) ed una stabilizzazione del quadro ormonale ed ecografico. La somministrazione di selenio, infine, potrebbe avere un ruolo positivo anche nel ridurre il coinvolgimento oculare (oftalmopatia basedowiana) nei pazienti affetti da MORBO DI GRAVES.