Cancerogenesi: meccanismi di tossicità, fasi e fattori che la influenzano

Cancerogenesi: Meccanismi e Fattori

La cancerogenesi è il meccanismo di tossicità più complesso in assoluto e dipende dalla coesistenza di una serie di fattori.

La cancerogenesi, da un punto di vista delle caratteristiche identificative del meccanismo di tossicità, è un evento cronico, per cui, a differenza della tossicità genetica, che è un evento acuto, affinché la cancerogenesi si manifesti sono necessarie esposizioni ripetute.

Inoltre, è definita anche come un evento probabilistico, per cui non si verifica mai l'automatismo "presenza di cancerogeno" = cancro.

Viene definita come un evento multifattoriale e multistadio, il che significa che una serie di fattori incidono o possono incidere significativamente sull'esordio e sul proseguimento della malattia.

Fattori che Influenzano la Malattia

I fattori che possono incidere sull'esordio e sul proseguimento della malattia sono:

• predisposizione genetica: è estremamente dibattuta, in quanto ci sono tumori, come quello della mammella BRCA1- dipendente o quello al colon per poliposi intestinale che hanno una forte predisposizione genetica. Per molti altri invece la componente genetica è stata fortemente ridimensionata, infatti sembra che non conti più del 20%, anche se indubbiamente la firma genetica condiziona la suscettibilità dell'individuo, ma non è il fattore determinante.
• storia patologica e riproduttiva del soggetto: aver avuto patologie, piuttosto che gravidanze in giovane età o tardiva può incidere.
• alterazione dell'espressione genica: ogni individuo nasce con un fingerprinting di DNA che viene dato alla nascita, ma la regolazione genica, ossia come i geni si esprimono, dipende dal soggetto e dal suo stile di vita, in cui dei determinanti fondamentali sono l'esposizione ambientale, il lavoro, che può predisporre ad un'esposizione peculiare, alcuni hobby che legano a certe esposizioni e la dieta.

Tutte queste caratteristiche preannunciano già la complessità dell'evento nella sua totalità, che ne rendono difficile lo studio.

Cancerogenesi: Evento Probabilistico

La cancerogenesi è un evento probabilistico

Tutti i fattori (predisposizione, ambiente e malattia) che possono incidere sulla malattia sono legati ad un concetto di probabilità.

Nessuno di questi fattori è un determinante fondamentale ed essenziale: tutti possono contribuire in percentuali diverse allo sviluppo della malattia.

Infatti, vengono riconosciuti dei fattori, ma ci sono dei casi in cui soggetti che conducono vite sregolate, senza particolari attenzioni, vivono una vita lunga ed in salute, mentre soggetti più attenti si ammalano in più giovane età.

1Conoscere certi fattori vuol dire cercare di evitare il più possibile che quel fattore incida significativamente sulla bilancia probabilistica: se si aumenta il carico dei fattori di rischio aumenta la probabilità.

Cancerogenesi: Processo Multistadio

La cancerogenesi è un processo multistadio Carcinogen Exposure Initiation Promotion Conversion Progression CHEMICAL . Defects in terminal differentiation . Defects in growth control Resistance to cytotoxicity R Deactivation Excrecon Metastasis Genetic Change Selective Cional Expansion Genetic Change Invasion Genetic Change Activation Nucleus Inavbilion NORMAL CELL INITIATED CELL PRENEOPLASTIC LESION MALIGNANT TUMOUR CLINICAL CANCER CLINICAL CANCER · Activation of proto-oncogenes . Inactivation of tumour suppressor genes

La cancerogenesi è un meccanismo multistadio che viene classificato in base alle caratteristiche fenotipiche e genotipiche ed è suddiviso in 3 fasi:

• Iniziazione
• Promozione
• Progressione

Queste 3 fasi sono ben distinte tra loro, ad esempio, essere un iniziante sarà diverso come potenzialità di impatto sulla salute, come caratterizzazione e come altre caratteristiche rispetto al promuovente o altri composti.

Tutto nasce dalla conoscenza del meccanismo d'azione: si valuta l'esposizione potenzialmente prevista da quello xenobiotico e si cerca di capire se in quelle condizioni di esposizione quel meccanismo ha la possibilità di esprimersi.

1) Iniziazione

L'iniziazione è un:

• Meccanismo drastico
• Acuto: basta una singola esposizione per iniziare la cellula, per dare la spinta iniziale per l'alterazione del genoma 2 Body surface- Irreversibile: una volta che la cellula è iniziata non tornerà mai alla condizione di cellula normale.
• Dose indipendente
• Probabilistico

Dal punto di vista meccanicistico e probabilistico l'iniziazione è perfettamente sovrapponibile alla mutagenizzazione: con l'iniziazione lo xenobiotico entra, crea la lesione e si ha l'induzione di una mutazione.

È un passaggio rapido e senza ritorno, in cui il cancerogeno induce modificazioni irreversibili al DNA cellulare.

La differenza tra la mutagenizzazione e l'iniziazione è il target genico interessato: nella mutagenizzazione, ossia nella tossicità genetica, possono essere interessate anche sequenze ripetitive non codificanti del DNA, mentre l'iniziazione comporta sempre l'acquisizione di una mutazione a livello di geni sensitivi, ossia prooncogeni e geni oncosopressori.

L'iniziazione a livello cellulare conferisce capacità mitotiche alle cellule: le cellule nell'architettura di un organo o di un apparato non hanno capacità replicativa, lo fanno solo se devono duplicarsi o devono essere sostituite: di norma sono sempre nella fase G0 del ciclo cellulare.

L'acquisizione di questa prima mutazione permette alla cellula di riprodursi in maniera autonoma ed indipendente nell'ambito della regolazione omeostatica del tessuto: improvvisamente la cellula diventa un elemento mitotitcamente attivo.

L'iniziazione può durare giorni o settimane, massimo un mese, è irreversibile e ha la peculiarità di interessare sequenze geniche critiche per il controllo dell'integrità genomica, della riparazione del DNA e della proliferazione cellulare, quindi interessa geni chiave per la sopravvivenza e la replicazione cellulare.

La mutazione è acquisita a livello degli oncogeni, che possono essere recettori, elementi di traduzione del segnale o elementi a livello nucleare.

Se la mutazione iniziale interessa uno di questi geni fondamentali si ha una deregolazione dal punto di vista della proliferazione.

Cromosoma di Philadelphia

Alcuni esempi sono alterazioni cromosomiche, come la traslocazione tra due cromosomi diversi, come avviene nella leucemia mielocitica cronica, che ha alla base la formazione di un'aberrazione cromosomica che vede uno scambio bilanciato tra i cromosomi 9 e 22.

In particolare, si hanno delle delezioni delle porzioni terminali della braccia cromatidiche, seguite da scambio, fusione e formazione di una figura bilanciata.

Questo viene chiamato cromosoma di philadelphia ed è la mutazione caratteristica che permette l'individuazione e l'identificazione patologica caratteristica della leucemia mielocitica critica.

3Una cellula iniziata ...

Ora che la cellula è diventata iniziata, il fatto che si sviluppi cancro dipende dall'esistenza di una serie di condizioni, perché una cellula iniziata:

• può rimanere in uno stadio statico di non divisione per tutta la durata della vita se non trova le condizioni che permettono l'espressione del suo nuovo genotipo
• Essere eliminata mediante meccanismi di apoptosi post replicativi o essere eliminata dal sistema immunitario a causa di mutazioni incompatibili con la sopravvivenza o con le normali funzioni cellulari
• può iniziare a replicarsi in maniera autonoma ed incontrollata con conseguente sviluppo proliferativo entrando così nella fase di promozione

Per cui l'iniziazione è fondamentale e necessaria, e senza la quale non ci sarebbe la cancerogenesi, ma non è sufficiente a causare l'evento.

Il determinante è sempre il target genetico: il pericolo si verifica solo nel momento in cui la mutazione, con questo meccanismo probabilistico, colpisce un target gene-critico, e se esistono insieme altri fattori che possono permettere a questa prima cellula iniziata di proseguire nel suo cammino.

2) Promozione

Nella promozione si promuove l'espansione clonale della cellula iniziata, che diventa quindi una popolazione cellulare.

La promozione, a differenza dell'iniziazione, è:

• Cronica
• Lenta
• Dose dipendente
• Reversibile

Sostanzialmente, per prevenire l'iniziazione è necessario evitare l'esposizione, perché una volta che la cellula è iniziata non è più in grado di tornare alle condizioni di normalità.

Invece, la promozione è un evento cronico, che può richiedere anche anni o dei decenni in funzione delle diverse malattie, ed ha bisogno di stimoli ripetuti.

Se la cellula iniziata non ha gli stimoli per proseguire il suo iter proliferativo, la promozione può anche fermarsi, o tornare indietro fino allo stadio di cellula iniziata, ma se in seguito compare un 4nuovo stimolo allora la promozione può ripartire, e solitamente ciò avviene con una velocità superiore alla volta precedente.

La promozione riconosce tutta una serie di stimoli e di fattori che permettono l'espansione clonale della cellula iniziata.

Questi fattori sono tutti legati allo stile di vita, come ad esempio:

• Attività fisica: è un condizionante negativo sulla promozione
• Apporto genetico
• Obesità
• Fattori dietetici
• Microbiota intestinale
• Nutrizione con fibre ed antiossidanti

Nella fase di promozione la cellula inizia ad espandersi fino a diventare una popolazione cellulare che non risponde più agli stimoli citotossici.

Inoltre, inizia ad avere un pattern di indifferenziazione diverso e non risponde più agli stimoli immunologici.

La cellula in questa fase diventa una popolazione: le cellule sono in fase proliferativa e questo porta ad avere il DNA molto più vulnerabile, perché è in conformazione srotolata, e quindi è esposto: tenderà quindi ad accusare più mutazioni, le quali sono cumulative e questo porta la cellula ad avere diverse mutazioni, e più ce ne sono più la cellula sarà resistente, autonoma e indipendente.

3) Progressione

La fase di progressione è di interesse limitato perché si è già all'esordio clinico della malattia.

Nella fase di progressione le cellule tumorali acquisiscono caratteri biologici tipici come l'invasività e la capacità di metastatizzare a distanza.

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