Pediatria Lezione 8: Malattie genetiche e metaboliche ereditarie

Malattie Genetiche e Metaboliche Ereditarie in Pediatria

Nel nostro reparto ci occupiamo prevalentemente di malattie genetiche e malattie metaboliche ereditarie. Molto spesso ci troviamo difronte bambini che hanno ritardi nella sfera sia cognitiva che psicomotoria e dunque andiamo ad indagare il problema dal punto di vista eziologico per trovare la causa di queste condizioni. Lavoriamo, infatti, tantissimo con la neuropsichiatria infantile in quanto si parte molto spesso dal fatto che un bambino non riesca ad acquisire adeguatamente le tappe dello sviluppo psicomotorio. Questo è un campanello d'allarme che ci induce a chiederci il motivo per cui questo bambino ha difficoltà ad acquisire ad esempio la deambulazione autonoma, a pronunciare le prime paroline, a comporre delle frasi complete o ad esprimersi. Dietro questi ritardi/difficoltà spesso si nasconde un problema genetico di base che è, appunto, responsabile del quadro appena descritto. Le due cose, tuttavia, non sono assolutamente reciproche, nel senso che non sempre alla base di un disturbo dell'apprendimento, di un disturbo dell'acquisizione delle tappe, c'è una condizione genetica che può essere documentata. Infatti, con il termine genetico si esprime tutto ciò che ci riguarda (altezza, colore degli occhi, conformazione di una parte del corpo), che è dato dall'espressione dei miliardi di geni che abbiamo e che esprime delle funzioni proteiche ed enzimatiche che, se alterate, possono comportare delle anomalie.

Ciò, però, non significa che ogni qualvolta che troviamo qualcosa fuori dalla norma, riusciamo a risalire alla causa genetica di quella condizione. Altrimenti dovremmo andare veramente alla ricerca della causa genetica della bassa statura, piuttosto che dell'obesità, che a volte è possibile fare ma non sempre. Difatti, anche quando giungono all'osservazione bambini con caratteristiche fenotipiche alterate e/o con tappe dello sviluppo psicomotorio ritardate, non sempre si riesce ad attribuire "un'etichetta". È bene spiegare ai genitori che, a cambiare il percorso di un bambino con problemi psicomotori, non è l'identificazione della causa genetica bensì il lavoro che faremo noi terapisti nei nostri ambulatori. Dunque concentrarsi sugli strumenti necessari per far si che le poche abilità che il bambino ha, siano quelle da cui si deve partire per fargliene acquisire delle altre. In altre parole, indirizzare le energie sulle cose che il bambino sa fare in quel momento e su dei percorsi, dei progetti e degli obbiettivi che via via bisognerà preporsi.

Tecniche Diagnostiche e Alterazioni Genetiche

Le tecniche diagnostiche sono andate molto avanti e spesso ci si trova in difficoltà in quanto giungono degli esiti genetici fatti "a tappetto" dai quali emergono delle alterazioni che non si riescono a giustificare da punto di vista clinico.

Oggigiorno, dinanzi a un problema quali bassa statura, ipoacusia, anomalie dello sviluppo del cervelletto, c'è la possibilità di fare dei pacchetti di geni che consistono nell'analizzare tutti i geni coinvolti nello sviluppo di un determinato aspetto (es. analizzar l'orecchio interno per l'ipoacusia). Per fare queste analisi, il genoma (o meglio l'esoma) viene smantellato tutto, quindi abbiamo la possibilità di andare a leggere tutte le parti codificanti di quell'individuo, per poi focalizzarci sui geni che ci interessano.

Tuttavia, a volte capita che queste macchine sofisticate ci diano un ALLERT anche quando le individuazioni geniche non sono correlate con la codificazione clinica per cui è stato fatto quell'esame.

La prof riporta il caso di una bambina su cui è stato eseguito il pannello di geni per la bassa statura. Durante l'esame è emersa l'alterazione, casualmente, di un gene che correla con una forma di immunodeficienza congenita. Dunque talvolta ci si trova dinanzi al problema di avere dei riscontri occasionali di alterazioni che molto spesso non si possono giustificare.

Un tempo la citogenetica classica era una delle metodiche più sofisticate e consisteva nel contare i cromosomi, controllare se erano adeguati a livello strutturale e a quel punto afferma o meno una cromosomopatia. Oggi abbiamo tanti strumenti per dire che non ci possiamo fermare però dall'altra parte per dire che abbiamo tante difficoltà per capire se realmente quell'alterazione che abbiamo trovato è la causa del problema.Cerchiamo di capire meglio.

Informazioni Genetiche e Proteine

Le malattie genetiche comprendono tutte le alterazioni di quelle che sono le informazioni genetiche contenute all'interno delle nostre cellule. Queste informazioni genetiche sono contenute in geni che sono dei piccolissimi mattoncini al cui interno sono presenti delle scritture, ossia ogni mattoncino scrive come deve essere prodotta una proteina che deve derivare dal suddetto mattoncino. Da qualsiasi gene del nostro corpo deriva la produzione di proteine, le quali possono avere 1500 funzioni tra cui: funzione strutturale, possono essere coinvolte nella struttura delle cellule del SNC, del cuore, del polmone, del fegato, possono avere attività funzionale, ossia possono essere enzimi come ad esempio l'enzima dell'idrossilasi.

Quest'ultima è una proteina che deriva da un gene, difatti la fenilchetonuria è una malattia genetica perché c'è quel mattoncino che scrive come deve essere prodotto il gene dell'idrossilasi della fenilalanina. Se quel gene (che è una proteina) che viene scritto male, non viene prodotto bene e la fenilalanina non viene degradata, accumulandosi. Questo è tutto un meccanismo che parte da un problema genetico.

Struttura e Funzione dei Cromosomi

Ritornando ai geni, ai nostri mattoncini, ogni essere umano ne possiede una quantità infinita e sono contenuti all'interno del DNA, nel nucleo delle nostre cellule. Il DNA è caratterizzato dalla tipica struttura a doppia elica e in condizioni normali è contenuto in elementi che prendono il nome di cromosomi.

Oggi ci occuperemo delle patologie dettate dalle alterazioni legate alla struttura del cromosoma. Vedremo che i cromosomi devono essere presenti nelle nostre cellule in un numero ben definito con delle strutture ben definite e ogni mattoncino occupa una posizione specifica di uno specifico cromosoma.

Il gene che codifica per la fibrosi cistica ad esempio, è localizzato su un cromosoma specifico; sappiamo che in quel caso l'alterazione di quel gene fa si che siano presenti entrambe le copie di quel gene che può provocare la malattia.

Nel caso ad esempio del cromosoma X (cromosa sessuale di origine femminile), contiene altri geni e sappiamo quindi che se l'alterazione è dettata da quel gene che è localizzato su quel cromosa, è responsabile di un'altra malattia. Siccome ogni cromosoma contiene un'informazione genetica legata al numero di geni contenuti su quel specifico cromosoma, può succedere che il numero di cromosomi non sia adeguato, o che la struttura del cromosoma non sia adeguata. Ciò significa che ci può essere la perdita o l'acquisizione di una parte di quel cromosoma e dunque il numero di geni che quel cromosoma contiene non è più giusto e avremo la perdita della funzione genica. O potremmo avere anche l'acquisto di una funzione genica che proprio perché non serve (come nel caso della trisomia 21, ossia sindrome di Down) si ha uno sbilanciamento che è deleterio dal punto di vista dell'espressione fenotipica e che comporta una malattia.

Sindrome: Alterazioni Genetiche e Manifestazioni Fenotipiche

Una malattia che si chiama Sindrome; parliamo di Sindrome perché questi geni sono contenuti nei cromosomi che a loro volta sono contenuti all'interno del nucleo in tutte le cellule del nostro organismo, e quindi quando si verifica un'alterazione a carico di questi geni l'alterazione può essere ritrovata in corrispondenza di diversi organi e apparati.

Quindi L'insieme dei segni e sintomi che sono responsabili dell'alterazione a carico dei diversi organi e apparati danno il nome di un "Sindrome", diverse espressioni fenotipiche tutti dovuti da una singola causa ma che presentano diverse condizioni fra di loro. Un esempio è la sindrome di down hai l'aspetto fenotipico, presenta il problema cardiaco, tiroidite, diabete, alterazione dell'udito legate molto spesso a problematichedelle infezioni intercorrenti che provocano delle ipoacusie trasmissivo. Quindi tutta una serie di alterazioni che insieme originano dallo stesso problema.

Corredo Cromosomico e Cariogramma

Ciascuna delle nostre cellule contiene una coppia di cromosomi per ciascun cromosoma che si chiama Autosoma, perché in realtà gli altri cromosomi che sono la X e la Y sono detti cromosomi Sessuali.

La caratteristica peculiare del nostro corredo cromosomico e che è costituito da 46 cromosomi in cui 23 vengono ereditati dalla madre e 23 dal padre, e la caratteristica che contraddistingue il corredo cromosomico di una donna rispetto a quello di un uomo è la presenza del cromosoma Y, nel caso della donna i due cromosomi sessuali sono i 46 XX, nel caso dell'uomo i cromosomi sessuali sono XY.

Questo viene detto Cariogramma: l'insieme dei cromosomi di un individuo.

Studio del Cariogramma: la Metafase

"Come si studia questo cariogramma?": per poter studiare il contenuto cromosomico di una cellula e necessario sfruttare le cellule che vanno incontro a mitosi, cioè a divisione cellulare, soprattutto andare a identificare una particolare fase del ciclo cellulare che è la Metafase: una particolare fase in cui i cromosomi sono tutti uniti nella zona centrale della cellula in cui si può andare a eseguire una specie di "freezer" bloccando la cellula in un particolare momento riuscendo ad andare a esaminare guardando i cromosomi contandoli e visionando la struttura cromosomica e se presenta alterazioni o presenta una struttura normale.

Quindi la metafase è la fase principale e generalmente si utilizzano le cellule del Midollo osseo che è un tipo di tessuto che va incontro a mitosi spontanea perché chiaramente nel midollo osseo sono preseti delle cellule che si riproducono in maniera molto rapida. Oltre al midollo osseo si possono utilizzare I Fibroblasti che è sono cellule tipiche del tessuto connettivo in grado di produrre le componenti della matrice extracellulare, ma non viene eseguito una biopsia cutanea infatti quello che viene utilizzato per questo genere di esame sono i linfociti che derivano dal sangue periferico.

Infatti se si avrà a che fare con bambini che dovranno affrontare lo studio del cariotipo, saranno sottoposti a un prelievo del sangue a livello periferico. Però è un prelievo di sangue particolare perché poi queste cellule che derivano dal loro campione di sangue saranno cellule messe in coltura proprio per andare a stimolare questa fase del ciclo cellulare che porterà poi alla metafase e a bloccare quella fase di vita cellulare in maniera tale da andare proprio a fotografare quel particolare momento in cui tutti i cromosomi sono posizionati nella parte centrale andare a visionare se c'è qualcosa che non va.

Tecniche di Bandeggio per l'Analisi Cromosomica

"Come si fa a capire se c'è qualcosa che non va?" esistono delle tecniche che si chiamano:

"Tecniche di bandeggio" questa è la metodica della citogenica tradizionale che è una metodica ormai conosciuta da tantissimi anni ma ancora non superata, anche se esistono tecniche più sofisticate ci sono informazioni che solo la citogenetica riesce a dare, infatti a differenza di quelle più sofisticate che possono dare si informazioni aggiuntive ma ci sono alcuni punti che solo la citogenetica riesce a dare.

"In cosa consistono le tecniche di bandeggio?" è una tecnica di colorazione che evidenzia bande costanti colorate lungo il cromosoma ad evidenziare le caratteristiche, si esegue una specie di colorazione di questi cromosomi e queste bande, ovvero queste zone nere e bianche hanno una dimensione precisa e che ci permettono proprio di stabilire se tutte le regioni cromosomiche sono perfette. Perché per ogni cromosoma ci deve essere una banda a un determinato livello che presenta una dimensione precisa. Quindi in relazione al numero di bande e dimensione e per come sono distribuite si può affermare se quel cromosoma 1-2-3 e così via ha una conformazione normale o se ci sono delle parti in quel cromosoma che non ci sono ovvero che sono state perse o c'è un braccio lungo un braccio corto del cromosoma che è stato allungato a causa di una traslocazione che può essere data da un'alterazione cromosomica.