Fisiologia e fisiopatologia: scompenso cardiaco e insufficienza renale

LO SCOMPENSO CARDIACO

ULTRASTRUTTURA DEI MIOCARDIOCITI

I miocardiociti costituiscono circa 3/4 del volume miocardico totale anche se rappresentano solo 1/3 del numero cellulare totale. Circa metà di ogni ventricolo è occupato da miofibre e da un terzo di mitocondri. I miocardiociti sono rivestiti da una complessa membrana plasmatica (sarcolemma) e sono caratterizzati da miofibrille (elementi contrattili). Il sarcolemma si invagina a formare i tubuli a T. Il reticolo sarcoplasmatico è una rete finemente diffusa in tutta la cellula, dove avviene l'immagazzinamento di ioni calcio. Cisterne terminali contengono recettori rianodinici, mentre la parte longitudinale contiene i SERCA (sarcoendoplasmic retituculum calcium adenosine triphosphatase) e le proteine di stoccaggio intra-reticolari (calsequestrina).

UNITÀ CONTRATTILE-SARCOMERO

• Actina (filamenti sottili)
• Miosina (filamenti stessi)
• Tropomiosina
• Complesso troponinico: I (importante per danno cardiaco), C, T
• Titina (ancora la miosina alla linea Z) -> ha miofibrille alle pareti e fa da struttura di ancoraggio alle unità sarcomeriche; la si trova in forma mutata nelle distrofie; inoltre sono presenti molti polimorfismi che danno patologie genetiche come le cardiopatie dilatative.
• Linea Z

ACCOPPIAMENTO ECCITAZIONE CONTRAZIONE

• Ipotesi accettata del rilascio intracellulare di calcio mediata dal calcio (stimolo iniziale)
• Il potenziale d'azione attraverso il sarcolemma (tubuli T) apre i canali del calcio L-type (voltaggio-dipendenti). Il calcio che entra stimola i recettori rianodinici a liberare calcio dal reticolo sarcoplasmatico (incremento di 10x la conc. intracellulare)
• Meccanismi di turn-off del rilascio di calcio
  • L'aumento del calcio inibisce il suo rilascio ulteriore, inibisce il recettore rianodinico ed attiva SERCA

Schema processo contrazione-rilassamento e strutture coinvolte Ca2+ enters Cal exchange + Ca2+ Pump Myofibrill Ca2+ eaves Myocyte Ca2 Myofibril Contract Bystole Myofibril Diastole Ca2+ leaves to SA Titin 00 Myoal N Actin M 43 nm

IL CICLO CARDIACO

Sistema arterioso periferico

v Contrazione ventricolare

• Contrazione isovolumetrica (b) -> il muscolo si contrae però mantiene la stessa posizione e NO CAMBIO DI VOLUME
• Eiezione massima (c)

v Rilassamento ventricolare

• Inizio del rilassamento e riduzione dell'eiezione (d)
• Rilassamento isovolumetrico (e)
• Riempimento ventricolare: fase rapida (f)
• Riempimento ventricolare lento (g)
• Contributo atriale al riempimento ventricolare (a)

Nella fase di salita si parla di sistole, mentre nella discesa si tratta della diastole. È diverso quando si parla di pressione aortica.

CONTRATTILITÀ O INOTROPISMO

La capacità intrinseca del miocardio di contrarsi indipendente dalle variazioni di precarico e postcarico. A livello molecolare la contrattilità è espressione dell'interazione delle proteine contrattili ed è funzione diretta della dell'azione 86 - FREEinduttiva dello ione calcio. Una contrattilità aumentata si associa spesso ad un rilassamento maggiore (effetto lusinotropico). La contrattilità è stimolata dall'esercizio, dalla stimolazione adrenergica, dalla digitale ed altri agenti inotropici.

LEGGE DI FRANK-STARLING

Effetto della variazione del volume di riempimento ventricolare (effetto del precarico). Conseguente variazione della velocità di raggiungimento e dell'entità della pressione sviluppata dal ventricolo e della velocità di rilassamento ventricolare.

PRECARICO

Il precarico è la quantità ematica presente nel ventricolo prima dell'inizio della contrazione quindi a fine diastole. Esprime la pressione di ritorno venoso atriale. Quando aumenta il precarico, in fase diastolica,il ventricolo in si distende maggiormente; questo determina un aumento del volume di eiezione ventricolare per la legge di Starling.

POSTCARICO

Più è alto e più il cuore deve spingere questo limite. Il postcarico è il carico che il ventricolo sinistro deve spostare quando inizia la sua contrazione nella fase sistolica. In condizioni normali, fisiologiche, il ventricolo sinistro è in grado di spostare qualsiasi aumento di carico gli si presenti acutamente anche per motivi patologici. Cronicamente però un aumento del postcarico, come nell'ipertensione arteriosa o nella stenosi aortica, determina una ipertrofia del muscolo cardiaco.

COSTITUENTI DEL POSTCARICO

v Resistenze periferiche totali (RPT)

• PA= gittata cardiaca x RPT

ü Stiffnes (rigidità o compliance) aortica

• Aumenta con l'età e nell'ipertensione arteriosa soprattutto con alta pressione differenziale

STRESS DI PARETE (LEGGE DI LAPLACE)

• La pressione intracavitaria aumenta con l'aumentare del postcarico
• L'ipertrofia ventricolare riduce lo stress di parete
• L'aumento dello stress di parete determina una maggiore richiesta di ossigeno miocardica per produrre più ATP e sviluppare una contrattilità maggiore

LV pressure in aortic stenosis Normal LV pressure - Wall thickness Wal stress . Pressure x radius 2 (wall thickness) Action potential duration 100 msec Increased stimulation rate Contraction 1 mM

RELAZIONE FORZA-FREQUENZA CUORE NORMALE (FENOMENO DI BOWDITCH)

L'aumento della frequenza cardiaca determina un aumento della contrattilità ventricolare (stesso fenomeno osservato su una fibra muscolare osservata)

L'INSUFFICIENZA CARDIACA

• Ridotta performance contrattile con alterata sistole e rilassamento diastolico ritardato
• Alterazioni nella:
  • Relazione forza-frequenza
  • Espressione genica
  • Attività beta-adrenergica
  • Segnali intracellulari legati allo ione calcio

RELAZIONE FORZA-FREQUENZA NELLO SCOMPENSO CARDIACO

§ Ridotta contrattilità (FIGURA)

• Dovuta ad una alterazione dell'espressione genica e desensibilizzazione all'attività adrenergica

Difficoltà salire scale -> dispnea da sforzo !!!!!!!

CAMBIAMENTO DELL'ESPRESSIONE GENICA

Il miocardio scompensato è caratterizzato dal passaggio daun'espressione genica di tipo adulto ad una espressione con caratteristiche fetali

• Peptide natriuretico atriale
• Peptide natriuretico cerebrale 87- Downregulation di SERCA-2 e miosina heavy chain Cosa induce il passaggio ?? Ruolo del sovraccarico di calcio

ANORMALITÀ DEI RECETTORI BETA-ADRENERGICI NELLO SCOMPENSO

Downregulation della componente eccitatoria delle G protein e riduzione dell'cAMP Upregulation della componente inibitoria delle G protein dei beta2

• Riduzione della contrattilità mediata da betal e beta2
• Desensibilizzazione dei recettori adrenergici

Dopo la fase di compensazione, può avere una perdita di capacità di propulsione di sangue per l'esigenza dell'individuo.

FISIOPATOLOGIA DELLO SCOMPENSO CARDIACO

DEFINIZIONE ACC/AHA DELLO SCOMPENSO CARDIACO

Sindrome clinica complessa risultante da disturbi cardiaci strutturali e/o funzionali e che interferisce con la capacità del ventricolo di riempirsi o di eiettare la quantità di sangue adeguata alla richiesta metabolica dei tessuti. Lo scompenso cardiaco può conseguire alla morte o alla disfunzione cardiomiocitaria, al rimodellamento ventricolare o a combinazioni di questi. Lo scompenso cardiaco è caratterizzato da anormalità dell'utilizzazione energetica, da ischemia e disfunzione dei normali segnali neuro-ormonali.

MECCANISMI DI ADATTAMENTO RAPIDO

§ Meccanismi messi in atto dal miocardio per mantenere un'adeguata performance in condizione di alterazioni emodinamiche

• Adattamento secondo legge di Frank-Starling
• Attivazione neuro-ormonale (noradrenalina, attivazione sistema renina-angiotensina-aldosterone)
• Rimodellamento ventricolare con o senza dilatazione della camera (ipertrofia compensatoria) che avviene in settimane o mesi

• Il sovraccarico cardiaco determina un esaurimento dei meccanismi compensatori che diventano "maladaptive"

CONSEGUENZE EMODINAMICHE DELLO SCOMPENSO CARDIACO

Riduzione della gittata cardiaca

• Forma comune dello scompenso da ischemia, ipertensione, malattia valvolare, malattia pericardica
• La pressione arteriosa è mantenuta da un aumento delle resistenze periferiche totali

In condizioni di scompenso moderato il cuore a riposo ha una normale gittata e si scompensa sotto sforzo. In condizioni gravi la riduzione della gittata può determinare ritenzione di sodio e acqua per l'attivazione del sistema RAA.

PERFORMANCE DI UN CUORE MODERATAMENTE SCOMPENSATO

Lo stato di scompenso cardiaco si associa a:

v Attivazione adrenergica generalizzata e ridotta attività parasimpatica con aumento della contrattilità e frequenza cardiaca

• Ritenzione sodica per attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone e vasocostrizione sistemica
• L'esercizio fisico determina solo un lieve aumento della performance cardiaca essendo già spinta dall'insufficienza

SCOMPENSO GRAVE-FATALE

Funzione ventricolare depressa a tal punto che la gittata cardiaca non riesce a soddisfare i bisogni metabolici dei tessuti periferici in condizioni di riposo. Pressione di fine diastole elevata a tal punto che in condizioni di riposo la pressione capillare polmonare è talmente elevato da determinare edema polmonare.

CURVA Pressione-volume e si dice performance (pressione) e volume (il E 4 riempimento del ventricolo), le linee azzurre la performance di una persona a riposo Dyspnea Pul. edema Ventricular EDV o che sta facendo sforzo dove aumenta il riempimento, e aumenta la contrattilità.la curva verde aumenta riempimento e pressione, però arriva a un punto in cui non riesce Stretching of ad arrivare alla performance completa perchè si ha una contrattilità più ridotta e quindi myocardium si ha lo scompenso, con affanno. La linea rosa che è un caso grave con disfunzione di miocardio che anche a riposo è in affanno ed è una delle peggiori malattie neoplastiche, scompensato a punto tale da portare a morte; problema di performance con rischio di arresto cardiaco. Per risolvere la situazione posso cambiare l'organo o aggiungere un sostegno meccanico per aiutare la persona.

2 C Maximal activity Normal-exercise Ventricular performance Normal-rest - Contractile state of myocardium B 3 Walking = Exercise 3 Heart failure D Rest Rest A Fatal myocardial depression 88