Digestione e assorbimento dei lipidi, colesterolo e trigliceridi

Digestione dei Lipidi

In queste lezioni si parlerà della digestione del colesterolo e trigliceridi da cui poi dipende il livello plasmatico di proteine e lipidi plasmatici.

Nell'immagine sottostante si può vedere una cellula, le lipoproteine e il colesterolo (CE) che entra nella cellula e avrà diversi effetti:

• Va ad inibire la sintesi del colesterolo stesso.
• Va ad attivare l'acilcolesterolotransferasi (enzima che porta all'immobilizzazione del colesterolo come riserva, perché il colesterolo libero ha un ossidrile libero che gli permette di insinuarsi nella membrana plasmatica; mentre).
• Inibisce la sintesi del recettore per le LDL.

Regolazione della Sintesi (Epatociti)

Regolazione della sintesi (EPATOCITI)

• Il contenuto cellulare di colesterolo esercita un controllo trascrizionale:
  • HMG-COA riduttasi
  • emivita = 2 ore
  • Sintesi del recettore LDL
  • AUMENTO ATTIVITA' ACAT

I HMG CoA reductase (I synthesis of C) LDL Lysosomal V cholesterol esterase + IDL ->CE > C 1 ACAT (1 storage of C) [acilcolesterolo aciltrasferasi] Chylomicron remnants ILDL receptor synthesis (' uptake of C)

Digestione dei Lipidi: Assorbimento

Digestione lipidi E' molto più difficile assorbire un lipide rispetto ad una proteina o ad uno zucchero. Questo perché il lipide non è idrosolubile, ma va emulsionato. La digestione dei lipidi inizia nello stomaco dove agisce una lipasi gastrica. Le lipasi, in generale, fanno tutte la stessa cosa, ovvero idrolizzano il legame estere tra l'ossidrile del glicerolo e il carbossile di un acido grasso. Ci saranno, poi, molti tipi di lipasi a seconda del distretto corporeo in cui si trovano. La lipasi gastrica comincia ad idrolizzare i trigliceridi, in modo da liberare acidi grassi e monogliceridi. Questo passaggio è molto importante perché l'intestino non riuscirebbe ad assorbire trigliceridi ma soltanto unità più semplici, inoltre la lipasi avrà poco tempo per agire perché poi il cibo passerà dallo stomaco al duodeno, dove il valore del pH sarà diverso e l'enzima non riuscirà più ad agire in modo efficacie. Nel duodeno il chimo induce la secrezione di secretina e colecistochinina che stimolano la secrezione di succo pancreatico che alzerà il pH del chimo e permetterà a nuovi enzimi di agire; inoltre promuovono la motilità intestinale e la secrezione di acidi biliari (derivano a loro volta dal colesterolo) che sono delle molecole anfipatiche e fungono da tensioattivi, permettendo l'emulsione dei grassi e quindi si formano le micelle miste (in realtà stabilizzano le micelle, non le formano). Esempio pratico per comprendere meglio: l'olio in acqua tende a formare una forma circolare per ottimizzare il rapporto superficie/volume. Se lo agito con la forchetta si dividerà in gocce più piccole, ma se smettiamo di agitare le gocce tendono a riunirsi. Stessa cosa accade nell'intestino con la peristalsi intestinale: questi movimenti permettono la divisione dei lipidi in più "goccette" che verranno, poi, stabilizzate dagli acidi biliari. Questo è fondamentale per la digestione perché la lipasi pancreatica non riesce ad intervenire in una goccia troppo grande in volume perché agirebbe solo in superficie della goccia stessa; mentre con gocce più piccole riesce ad idrolizzare tutti i trigliceridi, non soltanto quelli più superficiali. Questi trigliceridi ora verranno assorbiti attraverso un meccanismo di diffusione passiva (o mediata) che non richiede grande energia, infatti dopo una cena abbondante di grassi, il nostro livello di trigliceridi nel sangue sarà molto più alto (per questo è importante il digiuno prima degli esami del sangue), questo perché vengono subito assorbiti (diffondono facilmente nel torrente circolatorio), cosa che non accade per il colesterolo.

Esempio di Dieta e Assorbimento

Prendiamo in considerazione un esempio: Dieta americana/italiana (dieta ricca di grassi, zuccheri, calorie):

• Intake: 300-450 mg/dì di colesterolo + 200/250 mg/dì di fitosteroli (colesterolo vegetale).Il colesterolo, però, non verrà assorbito del tutto perché si trova in competizione con il colesterolo proveniente dalla bile (la bile rappresenta una via di escrezione di colesterolo, tanto che se ci trovassimo in colestasi, ovvero con un blocco alle vie biliari, una conseguenza è l'aumento del colesterolo ematico), che è tra 900-3000 mg/dì, e quello prodotto dalle cellule intestinali, circa 300 mg/dì.

Col dieta Col da intestino Col hile Fitosteroli = Canali assorbimento colesterolo 2- Assorbimento: 95% trigliceridi e 20/50% di colesterolo (solo il colesterolo non esterificato è assorbito). Come si può notare la percentuale assorbita di colesterolo dall'alimentazione è molto più bassa rispetto a quella dei trigliceridi. Questo perché il livello di colesterolo è molto regolato e in più si trova in competizione con quello endogeno.

Meccanismo di Assorbimento del Colesterolo

Come avviene l'assorbimento di colesterolo? L'assorbimento avviene attraverso un canale tra il lume intestinale e la cellula intestinale stessa, detto canale NPC1L1 (una mutazione del gene che codifica per questa proteina porta alla malattia di Niemann, caratterizzata da un assorbimento irregolare di colesterolo, causandone l'accumulo). Questo canale fa passare sia colesterolo che fitosterolo. Quindi il colesterolo entra nella cellula intestinale dove una parte verrà utilizzato per creare riserve di colesterolo, un'altra parte entrerà nel torrente circolatorio e un'ultima parte tornerà nel lume intestinale grazie ad un altro canale, formato da un dimero di proteine (ABCG5 e ABCG8, sono delle ATP binding cassette protein) che si apre quando vi è un eccesso di colesterolo nella cellula. Il secondo canale, inoltre, ha la particolarità di essere più affine per i fitosteroli, tanto che nella fitosterolemia, porta ad un accumulo di fitosteroli, sappiamo che la causa può essere la mutazione di una delle proteine.

Come avviene l'assorbimento di colesterolo? LXR ABCG5 mRNA ABCG8 mRNA A N W ABCG= Trasportatori ATP Binding Cassette G NPC1L1= Proteina Niemann-Pick C1 Like 1 ACAT2= AcilCoA:colesterolo Acil Transferasi 2 LXR= Recettore Liver X LP ABCG5 LP ABCG8 LP LP LP LP LP LP LIPOPROTEINE Acidi grassi NPC1L1 ACAT2 EZETIMIBE O Fitosteroli Colesterolo

Farmaci e Colesterolemia

Ezitimibe: farmaco che blocca il canale di assorbimento di colesterolo. Sappiamo anche, però, che la maggior parte del colesterolo nel sangue è endogeno (non arriva dalla dieta ed è il 70/75% del colesterolo in circolo) per cui questo farmaco non abbassa di molto la colesterolemia, ma bisogna associarlo ad altri farmaci che bloccano la sintesi di colesterolo e ad una regolazione della dieta. Anche solamente la dieta in casi di colesterolemia alta non è molto influente. Se per esempio abbiamo la colesterolemia a 300 (molto alta), regolando la dieta si abbasserà al massimo al 260. Quindi è importante anche l'utilizzo di farmaci.

LPIl colesterolo assunto con l'alimentazione ogni giorno è max 20/25% del colesterolo in circolo, infatti vi è una debole associazione tra colesterolo da dieta e aterosclerosi coronarica, appunto perché in rapporto il colesterolo da dieta è molto meno. I motivi:

• Poco assorbito: A) minore in quantità in lume intestinale rispetto ad endogeno B) assorbimento è regolato già a livello intestinale.
• Il colesterolo esogeno viene assorbito e quando arriva al fegato può venire escreto sia come colesterolo che come acido biliare.
• Il colesterolo inibisce la sintesi del colesterolo (inibizione a feedback: più ne arriva al fegato meno ne verrà sintetizzato)

DIGESTIONE & ASSORBIMENTO DEL COLESTEROLO BBA LSEVIER Dietary cholesterol and atherosclerosis Donald J MoNamara * R= = 0.298 P = 0.020 Correlazione debole tra colesterolo dieta e mortalità da infarto coronarico CHD MORTALITY (%) 20 . 10 100 200 300 DIETARY CHOLESTEROL (ng/1000 kcal) Fig: I. Comdviion of meus dieury cholesterol (mg/1000 kcal) ud 25 year CHID mortality (1) in 12763 mms from the 16 cu- Ports of the Seven Coantrim Soudy [bộ. 40 300 R2= 0.380 P = 0.011 CHD MORTALITY(%) . 20 2 CHOLESTEROL [mg/1000 kcal) 100 10 20 0 20 SATURATED FAT (% ener) SATURATED FAT (% onenty) Fig. 2. Correlation of mean saturated fatty acid intake (% kcal) and 25 year CHD mortality (1%) in 12 763 mm from the 16 co- borts of the Seven Countries Study [10]. Fig. J. Correlation of meun saturated fatty acid intake (% kcal) and mes dietary cholesterol (mp/1000 kcal) in 12 763 mes from the 16 cohorts of the Seven Countries Study [10]. Correlazione tra colesterolo dieta e mortalità da infarto coronarico dovuta a contenuto di grassi saturi degli alimenti R= = 0.772 P < 0.0001

Lipoproteine

Sappiamo che i grassi non sono idrosolubili; perciò hanno bisogno di trasportatori, le lipoproteine. Sono tutte costituite da una proteina all'esterno, le apolipoproteine, che hanno la parte idrofila all'esterno che rende solubile la lipoproteina e, inoltre, possono fungere da enzimi, o recettori per poter interagire con altre proteine. Inoltre sulla superficie possono essere presenti i lipidi con almeno una parte polare (come fosfolipidi). All'interno, invece si trovano trigliceridi o esteri del colesterolo (parte idrofobica). Una tipologia importante di lipoproteine sono i chilomicroni, ma ci sono anche le LDL, Lp(a), HDL. Queste si distinguono attraverso la loro densità, determinata dal rapporto tra trigliceridi e proteine. Più è alto questo rapporto, meno è la densità (le più dense sono le HDL). Ci sono anche differenze nella composizione dei lipidi, per esempio le LDL sono più ricche di colesterolo, rispetto ai chilomicroni. Altra differenza è data dalle diverse apolipoproteine che vanno a costituire le lipoproteine (ognuna avrà la sua funzione). E' poi fondamentale la differenza tra 2 lipoproteine: i chilomicroni trasportano soprattutto i trigliceridi esogeni, ovvero quelli raccolti dagli alimenti, mentre le VLDL non si formano nell'intestino ma nel fegato e trasportano soprattutto i trigliceridi endogeni, di derivazione epatica.

Chylomicron VLDL IDL 8% 18% 22% 22% 22% 7% 9% 2% 34% Apolipoproteins: B100, C, E 83% Apoplipoproteins: B100, C, E Apolipoproteins: B48, A1, A2, C and E Cholesterol Protein Phospholipids Triglycerides Free fatty acids Lezione 32 - Struttura LDL Lp(a) HDL Albumin 22% 50% 21% 8% 22% 11% 46% 20% 46% Apoplipoproteins: B100 apo(a) Apolipoproteins: A1, A2, C, E Subgroups: small dense, large bouyant Apoplipoproteins: B100, apo(a) Subgroups: HDL2, HDL3

Apolipoproteine e Chilomicroni

Vediamo poi le apolipoproteine (vedi le 2 slide con elenco di queste, 14.40) Chilomicroni e via esogena

1. Iniziano a formarsi nelle cellule intestinali ma rimangono chilomicroni non maturi. Sono formati da trigliceridi esogeni (90% dei lipidi) + vitamine liposolubili (es. vitamina K e vitamina E) + esteri di colesterolo esogeni + fosfolipidi esogeni + apolipoproteine (es. B48, A1). Quindi iniziano ad assemblarsi ma non sono ancora maturi, ovvero non riescono a trasportare i grassi verso altri tessuti e a rilasciarli.
2. In seguito i chilomicroni nascenti entrano nel circolo linfatico (a differenza di zuccheri e proteine che vanno direttamente nel circolo portale per raggiungere il fegato) e bypassano il fegato, almeno inizialmente, perché il fegato non riesce a metabolizzare in modo efficace i grassi (basta un 5% in più di grassi nel fegato per trasformarlo in fegato grasso, tipico di soggetti affetti da obesità e diabete). Per liberarsi dei grassi hanno quindi

Circolo portale The Lymphatic System Cervical lymph nodes -Thoracic duct Inferior vena cava Hepatic vein Stomach Live Gastric vein Lymphatics of the mammary gland Axillary lymph nodes Cisterna chyli Spleen Portal vein. Superior mesenteric. vein Splenic vein Inferior mesenteric vein Descending colo Lymphatics of the lower limb Ascending colon Jein Lezione 32 - Struttura e finzione delle Lipoproteine Spleen Lumbar lymph nodes- Lymphatics of the upper limb Pelvic lymph nodes- Inguinal lymph nodes -Thymus 22% 21% 11% 18% 50%