Sindromi metaboliche e patologie correlate, obesità e infiammazione

SINDROMI METABOLICHE E PATOLOGIE CORRELATE

DAL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE AL RISCHIO CARDIOMETABOLICO

Patologia II e Fisiopatologia, Lezione 10, 14/10/2024 Prof.ssa Anna Lisa Giuliani

FATTORI CLASSICI FATTORI EMERGENTI ? Fumo Ipertensione + Diabete Obesità viscerale Resistenza insulinica Colesterolo SINDROME METABOLICA

Iniziamo con gli argomenti di fisiopatologia. I fattori predisponenti il rischio cardiovascolare possono essere classificati in classici (fumo, ipertensione, diabete e ipercolesterolemia) ed emergenti (obesità viscerale e resistenza insulinica), correlati alla cosiddetta sindrome metabolica.

SINDROME METABOLICA

Con il termine sindrome metabolica si intende la presenza di uno stato di sovrappeso od obesità e la presenza di almeno 3 delle seguenti condizioni:

• Pressione arteriosa maggiore di 80-120 mmHg (tuttavia nei soggetti avanti con l'età si può arrivare a considerare 80-130 mmHg come limite);
• Valori di trigliceridi plasmatici superiori a 200 mg/dL;
• Colesterolo HDL inferiore a 50 mg/dL nella donna e inferiore a 40 mg/dL nell'uomo;
• Una glicemia a digiuno superiore a 100 mg/dL (qui c'è un adeguamento dei paramenti avvenuto nel corso del tempo, il limite era 110 e ora invece è 100);
• Circonferenza addominale maggiore a 88 cm nelle donne e a 102 cm negli uomini (la professoressa afferma che sulla glicemia e sulla circonferenza addominale ci sono un po' di cose da chiarire);

Questi sono i 5 fattori, 3 dei quali sono sufficienti a indicare la presenza di sindrome metabolica associata ad incremento dell'incidenza di diabete di tipo II (T2DM) e malattie cardiovascolari su base aterosclerotica. La professoressa afferma che tratterà questi argomenti anche nelle prossime lezioni e in seguito ci saranno due lezioni del professore Bonora riguardanti le patologie dei vasi ematici (una di queste caricata su Classroom) e infine ritornerà lei parlando in maniera dettagliata di aterosclerosi (una delle patologie più letali). Perché si pone molta attenzione al tessuto adiposo viscerale? Perché solo un paio di decenni fa, il tessuto adiposo veniva considerato un qualcosa di amorfo che immagazzinava solo dei lipidi, ma adesso si è capito che è un tessuto molto importante che produce tantissimi fattori: ormoni, fattori di crescita e citochine infiammatorie. Il tessuto maggiormente coinvolto nella produzione di tali molecole è quello adiposo viscerale, che si trova sotto i muscoli, all'interno della cavità addominale.

OBESITA' E INFIAMMAZIONE

L'obesità è vista sempre di più come un fattore pro-infiammatorio. Il tessuto adiposo magro normale ha la composizione visibile in foto a sinistra: si vedono adipociti, vasi e macrofagi prevalentemente di tipo II (non infiammatori). Il suo assetto cambia completamente quando si instaura una situazione di obesità e, il tessuto adiposo infiammato del soggetto obeso, rilascia citochine infiammatorie.

Obesità e infiammazione

Weight gain Lean adipose tissue Obese adipose tissue Adipocyte -0 Blood vessel Macrophage Apoptotic adipocyte Macrophage- derived factors · Resistin (human) . IL-1B Inoltre, vi è una maggiore quantità di adipociti, soprattutto ipertrofici (il tessuto adiposo va incontro facilmente ad ipertrofia) che possono morire andando incontro a necrosi e ciò richiama macrofagi; il tessuto adiposo si infarcisce quindi di macrofagi pro-infiammatori. C'è un cross talk importante tra adipociti e macrofagi che infiltrano il tessuto; vi sono citochine rilasciate dal tessuto adiposo e anche dai macrofagi stessi. C'è quindi un potenziamento dello stato infiammatorio. Crosstalk -+ Gli adipociti rilasciano in circolo anche acidi grassi liberi detti Adipocytokines · Adiponectin · Leptin · Resistin FFA o NEFA (acidi grassi non esterificati), che possono entrare Pro-inflammatory cytokines and chemokines · TNF . IL-6 - CCL2 in circolo e accumularsi in diversi tessuti. In particolare, a livello del fegato questi FFA vanno ad incrementare la produzione di trigliceridi e di VLDL (Very Low Density Lipoprotein). Questi FFA inducono a livello del fegato, un fenomeno di lipo-apoptosi; gli epatociti vanno incontro a morte con insorgenza di NASH (steatoepatite non alcolica), ovvero un'epatite causata dall'accumulo di lipidi. Normalmente la steatosi epatica è una condizione in cui c'è accumulo di lipidi del fegato, ma questa condizione può progredire a steatoepatite, in cui compare anche uno stato infiammatorio. Questo stato di obesità predispone quindi iperlipidemia, NASH ma anche resistenza insulinica (con conseguente insorgenza di diabete di tipo 2). Tutti questi fenomeni sono tra loro collegati.

REGOLAZIONE DEL PESO CORPOREO

In condizioni normali, di solito, siamo in una condizione di normopeso, ovvero abbiamo l'appetito che è regolato da quante scorte abbiamo e viceversa. Il bilancio è assicurato da un lipostato interno che mantiene in equilibrio il peso corporeo. In base alle riserve che abbiamo nel tessuto adiposo, viene programmata l'assunzione di cibo e il dispendio energetico. Questa regolazione del peso corporeo deriva dal nostro background, da tutti i millenni alle nostre spalle, in cui avevamo un'alternanza tra periodi di carestia e periodi di abbondanza; quando c'era abbondanza dovevamo incamerare il più possibile scorte per la sopravvivenza, che poi erano utilizzate durante i periodi di carestia. 2Nel nostro codice genetico ci sono tutti questi sistemi che permettevano ai nostri antenati di sopravvivere durante la carestia; era favorito chi aveva maggiori scorte, accumulate durante il periodo di abbondanza. Ad oggi, invece, chi ha questi geni, si trova sfavorito, poichè ora abbiamo continuamente cibo a disposizione e non abbiamo ancora elaborato sistemi di regolazione del peso corporeo adatti a questa situazione, abbiamo ancora il vecchio sistema di regolazione.

IL "LIPOSTATO" INTERNO

La professoressa chiede se abbiamo trattato la febbre e la regolazione della temperatura corporea in fisiologia, in quanto se non verranno trattati, ce li spiegherà lei visto si tratta di un tema caro al prof. Di Virgilio. Il lipostato interno è un complesso formato da:

• Sistema periferico o afferente: i segnali dalla periferia giungono al centro a livello dell'ipotalamo;
• Nucleo arcuato dell'ipotalamo: raccoglie e integra i segnali afferenti e genera i segnali efferenti;
• Sistemi efferenti: portano il segnale alla periferia.

CENTRAL PROCESSING

Inhibit Anabolic circuits Hypothalamus + Catabolic circuits Activate Adiposity signals + Leptin Insulin Pancreatic B cells Food intake Energy expenditure Ghrelin Stomach PYY Intestines Regulates Energy balance Adipocytes (energy stores) EFFERENT SYSTEM AFFERENT SYSTEM Kumar et al: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 8th Edition. Copyright 2009 by Saunders, an imprint of Elsevier, Inc. All rights reserved.

In questo modo, saranno controllati l'assunzione del cibo e il dispendio energetico. Il nostro sistema afferente è costituito dagli adipociti del sistema adiposo (tessuto adiposo), dalle cellule dell'intestino, dello stomaco e del pancreas; le cellule, secernono una serie di ormoni che partono dalla periferia e arrivano al sistema integrato a livello centrale dell'ipotalamo. Ci sono due tipi di circuiti che possono essere attivati o inibiti: i circuiti catabolici e i circuiti anabolici. Se, ad esempio, arriva un segnale dal tessuto adiposo all'ipotalamo mediato dalla leptina di "scorte adeguate", abbiamo l'attivazione delle vie cataboliche o anaboliche? Vengono attivate le vie cataboliche che ridurranno le entrate di cibo e aumenteranno il dispendio di energia. 3Se invece la leptina è poca, e viene prodotto l'ormone grelina, verranno attivati prevalentemente i circuiti anabolici che diranno che c'è bisogno di aumentare gli introiti e di consumare meno. In questo modo il nostro peso dovrebbe essere abbastanza stabile, tuttavia entreranno in gioco altri fattori, come l'attività fisica.

SISTEMA PERIFERICO O AFFERENTE

Sistema periferico o afferente:

• Leptina, adiponectina e resistina prodotte principalmente dalle cellule adipose
• Grelina, prodotta dallo stomaco
• Peptide YY, prodotto dall'intestino
• Amilina, prodotta dal pancreas

NUCLEO ARCUATO DELL'IPOTALAMO

Questi ormoni arrivano al nucleo arcuato dell'ipotalamo, costituito da 2 popolazioni di neuroni:

• I neuroni anoressigeni o anoressizzanti stimolati dalla leptina e dall'insulina, che inibiscono l'assunzione di cibo producendo dei peptidi chiamati CART (Cocaine and Amphetamine Regulated Trascript) e alfa-MSH (ormone melanocita stimolante) che deriva dal precursore POMC (propiomelanocortina).
• I neuroni oressigeni od oressizzanti esercitano un'azione diametralmente opposta ai precedenti. Sono stimolati da segnali di fame come la grelina prodotta dallo stomaco oppure sono inibiti dalla leptina e dall'insulina. I due neuropeptidi prodotti stimolano l'assunzione di cibo e si chiamano AgRP (antagonista dell'alfa-MSH) e NPY (neuropeptide Y).

Changes in food intake and energy expenditure Y1R MC4R Additional inputs that include dopamine, serotonin and endocannabinoid signals Downstream effector neurons Orexigenic signals Anorexigenic signals Arcuate neucleus NPY/AGRP neurons e POMC/CART neurons LEPR Y2R LEPR GABA PYY3-36 Leptin Ghrelin Insulin Distal gastrointestinal tract Adipose tissue Stomach Pancreas 4 GOOD GHSRQuesti neuroni del nucleo arcuato inviano delle proiezioni assoniche ai neuroni ipotalamici di secondo ordine, anche questi coinvolti nel controllo del comportamento alimentare. Quindi, come tutti i sistemi integrati, questi neuroni ricevono informazioni di attivazione o di inibizione, producono peptidi ed inviano i segnali a neuroni di secondo ordine.

Helps regulate the synthesis of thyroid hormones Decreases glucose-stimulated insulin secretion 1 High blood pressure T Increased heart rate Activation of immune cells

LEPTINA

Il nome leptina deriva da leptos (magro, dal greco), è un ormone proteico e piccolo, di 16 kD, codificato dal gene ob (obeso). I livelli plasmatici di leptina sono proporzionali alle riserve LEPTIN adipose: più tessuto adiposo Regulate appetite. Control of metabolism and energy homeostasis c'è, più leptina produciamo. Regulate bone mass Si è visto che topi KO per la leptina o per i suoi recettori Regulating the menstrual cycle (in cui è stato deleto il gene per la leptina) hanno una fame molto accentuata, guadagnano peso e ingrassano come se fossero sottonutriti, in quanto non c'è un segnale di stop all'appetito; quindi sono molto più grassi di quelli normali. Se ingrassano avranno tanto tessuto adiposo ma avranno anche tanta leptina. Togliendo il segnale della leptina, viene meno la regolazione dell'appetito. Il recettore della leptina è presente a livello ipotalamico e si chiama ob receptor, prodotto dal gene db (diabete). A livello dei recettori ipotalamici la leptina stimola i neuroni anoressizzanti e inibisce quelli oressizzanti; pertanto induce anoressia, riduzione dell'appetito e aumento del dispendio energetico. Se abbiamo elevati livelli di leptina vuol dire che abbiamo una massa di tessuto adiposo importante, proviamo senso di sazietà e l'organismo aumenta il dispendio energetico. Bassi livelli di leptina hanno esattamente effetti opposti: la ridotta produzione di leptina causa grande appetito e un dispendio di energia limitato. In condizioni normali si dovrebbe essere in uno stato di bilanciamento. La leptina non solo stimola l'anoressia riducendo di conseguenza l'introito di cibo e dando senso di sazietà, ma è estremamente importante perché influenza tutta un'altra serie di funzioni fisiologiche: regola la pressione sanguigna, favorisce l'azione degli ormoni tiroidei, stimola la funzionalità cardiaca, dell'apparato riproduttivo e delle ossa. Un soggetto in salute dovrebbe avere una quantità di tessuto adiposo sufficiente e non eccessiva per assolvere le suddette funzioni; anche per la gravidanza è fondamentale una certa quantità di tessuto adiposo: una donna troppo magra non è adatta a sopportarla. 5