PET nel tumore polmonare e medicina nucleare in nefro-urologia

PET nella stadiazione del tumore al polmone

La metodica PET, la cui sensibilità e specificità sono piuttosto alte, ha un ruolo importante nella stadiazione del tumore al polmone, specie per quanto riguarda il parametro N (linfonodale) e M (metastasi), apportando quindi vantaggi nella gestione della malattia sia in fase di diagnosi che di ristadiazione in corso di follow-up laddove vi sia un sospetto di ripresa di malattia.

Nell'ambito del processo stadiativo, quindi, la PET non si sostituisce alle metodiche morfologiche convenzionali (TC) di stadiazione della neoplasia polmonare ma viene utilizzata in maniera complementare ad esse, in quanto è in grado di rilevare localizzazioni di malattia a distanza misconosciute all'imaging convenzionale.

Valore della PET nella rilevazione di metastasi distanti inattese

Table 2. Value of PET in the detection of unexpected distant metastases Study n of patients Detection of extra lesions (%) (Schrevens L. et al The Oncologist; 2004) Bury et al. [55] 109 6 Lewis et al. [56] 34 29 MacManus et al . [57] 167 19 Marom et al. [50] 100 9 Pieterman et al. [58] 102 11 Saunders et al. [33] 97 17 Stroobants et al. [59] 144 5 Valk et al. [34] 99 11 Weder et al. [60] 100 15

Impatto della PET sulla gestione del paziente nel NSCLC

Table 3. Impact of PET on patient management in NSCLC Study n of patients Change of stage (%) Impact on management (%) Bury et al. [55] 109 34 25 Hicks et al. [61] 153 43 35 Hoekstra et al. [62] 57 30 19 Lewis et al. [56] 34 - 41 Pieterman et al. [58] 102 62 15 Saunders et al. [33] 97 27 37 Schmucking et al. [63] 63 52

Nelle due tabelle sopra riportate è possibile osservare come l'introduzione della PET nel processo stadiativo abbia portato alla rilevazione, in una percentuale variabile di casi, di lesioni metastatiche non evidenziate con le metodiche convenzionali.

L'esito della PET può quindi impattare sulla stadiazione finale della malattia e sulla gestione del paziente: ad esempio, un paziente che sulla base della stadiazione convenzionale è candidato al trattamento chirurgico, può, per la presenza di metastasi a distanza documentate con PET, essere indirizzato a un trattamento chemioterapico neoadiuvante avente lo scopo di portare la malattia a uno stadio trattabile chirurgicamente.

Studio PLUS e vantaggi della PET

Il PLUS (PET in LUng Staging) study evidenzia come l'introduzione della PET abbia portato a:

• Una riduzione di toracotomie in quasi la metà dei pz altrimenti candidati ad intervento chirurgico;
• Una riduzione delle chirurgie con intento curativo in quasi 1/5 dei pz.

Il tutto chiaramente garantisce anche dei risparmi in termini economici.DIM - Medicina nucleare #04 - Landoni - PET nel tumore polmonare e Medicina Nucleare in nefro-urologia pt.1 Pag. 2 a 14

PET nella valutazione della risposta alla terapia nel tumore al polmone

In generale, la PET può essere utilizzata nella valutazione della risposta al trattamento chemioterapico e, per alcuni aspetti, a quello radioterapico.

Per poter utilizzare la PET a questo fine è tuttavia necessario possedere una valutazione PET basale (quindi prima dell'inizio del trattamento chemioterapico) che stabilisca l'entità dell'attività metabolica della malattia e la sua distribuzione nell'organismo.

Con questa è possibile poi confrontare gli studi PET successivi ripetuti durante o al termine del trattamento terapeutico.

In figura 1 è possibile osservare come, rispetto alla PET basale che evidenziava una lesione polmonare primitiva alla base del polmone sx, la PET eseguita dopo il trattamento chemioterapico mostri una netta riduzione dell'attività metabolica nella sede di neoplasia, rappresentando di fatto un'ottima risposta al trattamento.

L'importanza dell'eseguire una PET basale per valutare poi la successiva risposta al trattamento risiede nel fatto che la neoplasia polmonare, in base alla sua differenziazione (da G1 a G3) può avere un grado di attività metabolica significativamente differente. Nell'immagine a sx è possibile vedere due immagini tomografiche:

• A sx si osserva un'intensa captazione a livello della lesione polmonare (SUV = 7.4);
• A dx si osserva invece un altro pz con una lesione morfologicamente analoga al precedente, ma con un SUVmax = 2.1.

Generalmente, le lesioni a maggior attività metabolica sono forme con grado di differenziazione più elevato.

Figura 1 Pre Chemotherapy Study 2/11/99 Post Chemotherapy Study 15/3/00 SUVmax = 7.4 SUVmax = 2.1 D.L. 55 aa Figura 2 P. G. 68 aa

Avere una PET basale e delle PET successive consente quindi di operare un confronto dell'attività metabolica della lesione, misurata tramite i valori SUV.

Intervallo tra trattamento e rivalutazione PET

Un altro aspetto importante di cui tener conto è l'intervallo tra il trattamento e la rivalutazione PET: si è osservato che pochi giorni dopo il trattamento chemioterapico possono verificarsi dei fenomeni flogistici locali nella sede della lesione la cui rilevazione porta a sottostimare l'effettiva risposta metabolica al trattamento.

Consideriamo l'esempio di una lesione polmonare che risponda al trattamento chemioterapico classico (cisplatino + gemcitabina). Nei giorni immediatamente successivi al trattamento può verificarsi un richiamo di cellule infiammatorie nella sede della lesione che determina accumulo del tracciante FDG (le cellule infiammatorie infatti consumano glucosio): una PET effettuata in questo momento evidenzierebbe elevata captazione del tracciante che, tuttavia, non sarebbe imputabile all'attività metabolica della lesione. È buona norma, quindi, attendere almeno una/due settimane dal termine del ciclo chemioterapico per ridurre l'entità del bias di valutazione dell'efficacia del trattamento chemioterapico.

È anche vero che alcuni cicli di chemioterapia, purtroppo, si susseguono rapidamente, il che può non essere compatibile con la necessità di eseguire una valutazione PET dopo un paio di settimane; in conclusione si tratta di un fattore da tenere in considerazione, ma anche attendere solo 5 giorni (anziché due settimane) può, nella maggior parte dei casi, essere sufficiente per avere una valutazione comunque accurata dell'eventuale risposta al trattamento chemioterapico.

Purtroppo, però, ciò non vale per i pazienti sottoposti a un trattamento radioterapico: in questo caso l'attività infiammatoria conseguente al trattamento può perdurare per tempi relativamenteDIM - Medicina nucleare #04 - Landoni - PET nel tumore polmonare e Medicina Nucleare in nefro-urologia pt.1 Pag. 3 a 14 lunghi, fino a 2 mesi e mezzo/3 mesi, il che rende poco valutabile l'efficacia metabolica del trattamento della lesione.

Rispetto al passato, i trattamenti radioterapici oggi possono essere conformati e più focalizzati tramite un'erogazione della dose in campi molto ristretti e con una caduta di dose ai margini della lesione stessa, il che:

• Evita gli effetti collaterali sul tessuto sano;
• Permette di aumentare la dose applicata, aumentando l'efficacia del trattamento stesso.

Alcuni studi hanno documentato inoltre che gli effetti infiammatori del trattamento radioterapico in caso di trattamenti molto conformazionali (es: Gamma-knife, tomoterapia, IMRT1) possono dare origine a fenomeni infiammatori in tempi anche successivi ai soliti 3 mesi della radioterapia classica, elemento di cui tener conto nella valutazione della risposta; nonostante ciò, però, gli effetti flogistici post-attinici hanno una distribuzione spaziale differente rispetto all'attività metabolica della lesione primitiva, il che, entro certi limiti, consente di distinguere le due situazioni.

Tempistiche di valutazione dell'efficacia del trattamento

Riassumendo:

• Per il trattamento chemioterapico bisognerebbe attendere circa 5 giorni/1 settimana dal termine del ciclo;
• Per il trattamento radioterapico invece bisognerebbe attendere 2 mesi e mezzo/3 mesi.

Questa tempistica chiaramente si riferisce alla valutazione dell'efficacia del trattamento nella sede di malattia; se però la necessità è quella di valutare il pz post-trattamento per escludere che abbia sviluppato altre localizzazioni di malattia, è comunque possibile eseguire una PET prima dei 3 mesi escludendo però dalla valutazione la sede di malattia primitiva.

Metodi di analisi della PET

I metodi di analisi sono essenzialmente di due tipi:

• Metodo visivo, come nell'esempio della figura 1.
• Metodo quantitativo (più fine, oggettivo) basato sul SUV (Standardized Uptake Value).

Le raccomandazioni dell'EORCT (Organizzazione per la Cura e la Ricerca sul Cancro) definiscono la risposta metabolica all'FDG come la variazione percentuale tra il SUV basale e il SUV misurato durante o al termine del trattamento, di fatto permettendo di attestare un aumento, un mantenimento o una riduzione dell'attività metabolica.

In figura 3 è possibile vedere una lesione polmonare apicale sx, studiata:

• Prima del trattamento chemioterapico, con SUVmax = 8.9 ed evidenza di localizzazioni linfonodali mediastiniche.

SUV = 8.9 SUV = 3.6 Pre Post ASUV = - 59.5% Figura 3

• Post-trattamento, con netta riduzione dell'attività, SUVmax= 3.6 nella lesione primitiva e riduzione dell'attività metabolica di entrambi i linfonodi (uno addirittura non è più apprezzabile).

La variazione percentuale del SUV è del 59,5%, il che indica un'ottima risposta metabolica.

Ciò può avvenire anche laddove si abbia una stabilità dimensionale della massa, in quanto come visto nella scorsa lezione l'efficacia metabolica del trattamento può essere rilevata molto più precocemente rispetto all'efficacia in termini morfologici/dimensionali.

Criteri EORCT per la risposta metabolica

I criteri EORCT depongono per 4 gradi di risposta:

• Complete Response (CR): captazione di radiofarmaco della lesione sostanzialmente analoga a quella del tessuto normale;
• Partial Responde (PR), ovvero un decremento del SUV: 1 La trattazione di questi sarà poi affrontata dal prof. Arcangeli.DIM - Medicina nucleare #04 - Landoni - PET nel tumore polmonare e Medicina Nucleare in nefro-urologia pt.1 Pag. 4 a 14

1. del 15-25% dopo un ciclo di terapia;
2. di più del 25% dopo due cicli di terapia.

• Progression Disease (PD): SUV incrementa di più del 25% rispetto allo studio basale oppure compaiono nuove lesioni;
• Stable Disease (SD): differenza di SUV compresa tra -15 e + 25%, con un'estensione di malattia sostanzialmente uguale senza comparsa di nuove lesioni.

Criteri PERCIST per la risposta nei tumori solidi

Più recentemente, Wahl ha proposto una valutazione che comprende una misura del SUV più precisa secondo i criteri PERCIST (PET Response Criteria In Solid Tumors), utilizzati non solo nel tumore polmonare ma anche in altre patologie.

Anche in questo caso vengono definiti 4 gradi di risposta:

• Complete Metabolic Response (CMR): analogamente ai criteri EORTC, la risposta viene definita completa laddove ci sia una scomparsa della captazione di FDG in lesioni target misurabili;
• Partial Metabolic Response (PMR): riduzione di almeno il 30% della captazione di FDG nelle lesioni target misurabili;
• Progression Metabolic Disease (PMD): incremento del 30% della captazione oppure nuove lesioni captanti;
• Stable Metabolic Disease (SMD): se non si rientra in nessuno dei tre criteri precedenti.

Studio di Weber sulla risposta alla chemioterapia

Un vecchio studio di Weber ha compreso 57 pazienti in stadio IIIb o stadio IV (non candidabili al trattamento chirurgico) e ha previsto la loro valutazione con PET sia prima che dopo il primo il ciclo di chemio, il che ha permesso di classificarli in due gruppi:

prior to therapy at 3 weeks at 3 months prior to therapy at 3 weeks at 2 months 0 SUV 10 0 SUV 12 Figura 4

• PET responder, in cui c'è una significativa riduzione della captazione del tracciante dopo un ciclo di chemio, come visibile dalla figura 4 a sx, in cui a 3 settimane si nota una riduzione dell'attività metabolica e a 3 mesi anche una netta riduzione dimensionale della massa.
• PET non-responder, in cui non è osservabile la risposta descritta per i PET responder, per cui l'attività metabolica basale rimane sostanzialmente sovrapponibile e la dimensione della massa addirittura aumenta a 2 mesi dal trattamento (figura 4 a dx).

Weber ha quindi osservato che nei PET responder il 71% dei pz ha avuto una risposta (anche parziale), mentre nei PET non responder i pazienti sono rimasti in uno stato di Stable Disease o hanno addirittura avuto una progressione di malattia.