Chemioprevenzione e medicina preventiva: strategie contro il cancro

Origini e obiettivi della medicina preventiva

La medicina preventiva nasce, per certi aspetti, dalla tossicologia, in quanto identifica le fasce dei soggetti a rischio, le situazioni espositive a rischio, identifica i meccanismi con cui si configurano le patologie e i danni a livello dei vari organi e dei sei sistemi. La medicina preventiva ha grandissime aspettative non solo per la popolazione, ma anche per le aziende interessate: fino a poco tempo fa la popolazione si divideva in due fasce, i malati e i sani. La medicina preventiva, avendo come obbiettivo quello di intervenire sui soggetti a rischio, identifica una fascia di popolazione più vasta. Per l'azienda farmaceutica, poter sviluppare degli strumenti che si rivolgono ad una grandissima fascia di popolazione, che fino ad oggi non era contemplata perché era giudicata perfettamente sana, è un obbiettivo importante. La prevenzione può essere declinata in diverse maniere, e anche l'intervento preventivo può essere disegnato in diverse maniere in funzione della fascia di popolazione a cui è indirizzato. Se si parla alla popolazione generale, in termini generali ci sono degli interventi sulla salute pubblica come non bere, non fumare, non esporsi al sole, prestare attenzione alle patologie sessualmente trasmissibili (raccomandazioni sulla base della conoscenza dei fattori di rischio che possono causare le patologie). La popolazione, o per storia familiare, riproduttiva, genetica, lavorativa o espositiva, può essere a rischio. In funzione delle fasce di rischio della popolazione, la prevenzione inizia ad essere sempre più specifica e più mirata, arrivando a confinare con una prevenzione che arriva a livello della terapia. Ad esempio, soggetti che hanno già avuto un cancro alla mammella vengono trattati con particolari sostanze per evitare le recidive, soggetti che hanno già avuto un infarto o un evento cardiovascolare vengono trattati con cardioaspirina per evitare di avere delle ricadute.

Caratteristiche degli agenti per terapia e chemioprevenzione

La prevenzione, in funzione della fascia di rischio, deve essere sempre più finalizzata e più specifica, arrivando alla terapia stessa. Un agente preventivo deve avere delle caratteristiche totalmente diverse da quelle del farmaco:

• Fascia di popolazione interessata: la popolazione interessata per gli agenti preventivi sono i soggetti a rischio, mentre per il farmaco sono coloro che sono affetti da patologia, con indicazioni cliniche. I soggetti a rischio, il più delle volte, non hanno evidenze cliniche di malattia, ma possono avere una maggiore vulnerabilità. Quindi, il target tra agenti preventivi e farmaci è diverso.

1- Il farmaco ha dei requisiti totalmente diversi da quelli che deve avere un agente preventivo: il primo requisito di un farmaco è l'efficacia terapeutica, e più la patologia è complessa più per raggiungere l'efficacia si accettano effetti collaterali e reazioni avverse importanti (es. chemioterapia antitumorale, in cui l'obbiettivo è la patologia e si accettano gli effetti che possono essere molto importanti e debilitanti sul soggetto). Uno strumento diretto alla cura e uno alla prevenzione della malattia è declinato in una maniera diversa per quanto riguarda le sue quattro caratteristiche fondamentali: efficacia, tollerabilità, praticità e costi. Al farmaco si chiede:

• Efficacia: anche a scapito della tollerabilità
• La praticità diventa irrilevante
• Il costo può essere anche elevato

Man mano che il paziente si avvicina alla popolazione generale in funzione della scala di rischio questi fattori iniziano ad avere una valenza diversa. Per quanto riguarda i farmaci preventivi:

• Il principale obbiettivo di un intervento su soggetti sani nella popolazione è la tollerabilità
• Sicuramente non deve creare tossicità o reazioni avverse
• L'efficacia non è l'obbiettivo primario
• Deve essere pratico nell'assunzione: la praticità è un determinante fondamentale
• Il costo deve essere contenuto, deve essere relativamente basso

Aumentando la fascia di rischio, l'equilibrio tra questi fattori cambia: più aumenta la fascia di rischio più c'è richiesta di efficacia a scapito della tollerabilità, della praticità e del costo. Bisogna identificare l'obbiettivo e il target della popolazione.

Classificazione della prevenzione e terapia oncologica

2Terapia (pazienti affetti da cancro) Prevenzione terziaria (pazienti trattati) Prevenzione secondaria (pazienti affetti da cancro allo stadio preclinico o primitivo) F Prevenzione della progressione (individui affetti da lesioni precancerose) Chemioprevenzione mirata (individui ad alto rischio) A Prevenzione Primaria Interventi sulla salute pubblica (soggetti sani nella popolazione) Basso costo Praticità

Il più delle volte l'efficacia è inversamente proporzionale alla tollerabilità: non si può avere parallelamente una sostanza eccezionalmente efficace senza avere nessun tipo di effetto collaterale, perché di norma l'efficacia vuol dire mirare ad una via metabolica specifica, ad un percorso biologico specifico che impatta a cascata su altre funzioni cellulari, e porta all'aspetto di tossicità. Questi sono aspetti molto importanti in ricerca e sviluppo perché sono i condizionanti che legittimano la presenza di un intervento terapeutico o preventivo sul mercato.

Storia e sviluppo della chemioprevenzione

La medicina preventiva è iniziata verso la fine degli anni '90 e l'inizio degli anni 2000 ed è iniziata nei confronti della patologia che, a quei tempi, era il big killer: il cancro. È stata lanciata negli Stati Uniti: il presidente Nixon aveva esordito dicendo che nel giro di 20 anni si sarebbe trovata l'arma per sconfiggere il cancro (il magic bullet, ossia il proiettile magico): sono passati più di 20 anni ed è ormai chiaro che le patologie complesse, come il cancro, sono talmente diversificate l'una dall'altra che è impossibile trovare uno strumento che le annulli tutte completamente. Si è quindi iniziato a pensare ad un altro approccio mai stai declinato nei confronti di queste patologie, ossia la chemio prevenzione, una prevenzione diretta non alla popolazione generale ma a soggetti a rischio di cancerogenesi. Si tratta del tentativo, mediante diversi tipi di sostanze (naturali, sintetiche, biologiche, in combinazione) di inibire, bloccare, rallentare il lungo percorso patogenetico della malattia. La chemio prevenzione non ha l'obbiettivo di curare, come il farmaco che è specifico e selettivo, inoltre, non c'è certezza assoluta di efficacia, cosa che invece si ha con il farmaco. La chemio prevenzione ha l'obbiettivo di tentare di contrastare o inibire qualche meccanismo chiave responsabile e coinvolto nella progressione della malattia, per ritardare l'incidenza ed il percorso della malattia, prima che essa abbia la sua piena manifestazione. Dunque, farmaco e agente preventivo hanno target, obbiettivi e finalità diverse. L'obbiettivo della chemio prevenzione era molto ambizioso, ossia di cronicizzare la malattia, però la cancerogenesi è molto più complessa. Lo scopo era trovare degli strumenti che facessero sì che l'esordio clinico massivo, irreversibile e metastatizzante non si manifestasse mai ma rimanesse una fase gestibile come una patologia cronica complessa.

Prevenzione delle mutazioni e identificazione dei soggetti a rischio

Per prevenire le mutazioni e il cancro bisogna conoscere il percorso patogenetico della malattia, conoscere quali sono i percorsi chiave da bersagliare e inibire. Il secondo punto di difficoltà è identificare i soggetti a rischio nelle diverse fasce, mentre il terzo punto di difficoltà è che il farmaco si applica o si somministra quando si ha una patologia e si monitora. L'altra grande difficoltà è non sapere esattamente da quando iniziare il trattamento preventivo, se questo viene correttamente identificato, e per quanto tempo il trattamento deve continuare.

Livelli di rischio e strategie preventive

La prevenzione è declinata in funzione della fascia di rischio dei soggetti a cui è indirizzata. Ci sono interventi indirizzati a soggetti a basso, medio e alto rischio.

1. Basso rischio Agenti naturali ben tollerati: calcio, vitamina D, ß-carotene, rutine, polifenoli del tè, ß-sitosteroli, riduzione dell'apporto calorico e di grassi
2. Medio rischio Aspirina, ibuprofene
3. Alto rischio Sulindac, piroxicam, retinoidi

Per soggetti a basso rischio di patologia gli interventi sono tollerabili e la strategia è l'alimentazione, come ad esempio la riduzione dell'apporto calorico di grassi, o l'implementazione di specifiche sostanze che sono state identificate nel corso degli anni. Dai dati epidemiologici è possibile identificare se una sostanza è utile come chemio preventivo: si guarda il dato epidemiologico di malattia a livello mondiale nelle diverse popolazioni. Per esempio, in una popolazione in cui si ha l'incidenza di un particolare tipo di tumore/malattia estremamente basso, si cerca di capire quali sono le condizioni che hanno permesso questi livelli così bassi di malattia, si guardano gli stili di vita, l'alimentazione, si vede se questa popolazione ha caratteristiche specifiche di alimentazione e si identificano nei gruppi di alimenti i fitocomponenti responsabili (es. polifenoli, curcumina). Man mano che si aumenta la fascia di rischio possono entrare in gioco anche farmaci, ad esempio l'aspirina per il contenimento del rischio cardiovascolare, o i FANS, che vengono usati nella prevenzione del cancro al colon in certi soggetti a rischio. Nelle alte fasce di rischio della popolazione, quando ci sono già evidenze come lesioni preneoplastiche benigne o c'è una familiarità estremamente elevata, allora entrano farmaci a scopo preventivo (es FANS e retinoidi), non come terapia.

Principali agenti chemiopreventivi in uso

Esistono già agenti preventivi, ad esempio:

• Tamoxifene: un farmaco chemiopreventivo (non può essere classificato come antitumorale) rivolto a donne a rischio di recidive o per storia familiare o per precedente storia tumorale che viene usato in un contesto ben specifico, non per curare la malattia.
• Finasteride: per il tumore alla prostata, riesce a contenere e mantenere l'iperplasia prostatica in una situazione che non sconfina verso il tumore. Un tempo c'era solo la resezione chirurgica.
• Progestinici: per la chemioprevenzione nei confronti delle patologie endometriali
• Oltipraz: chemioprevenzione nei confronti del tumore al fegato
• Difluorometilonitrene (DFMO): chemioprevenzione nei confronti del tumore al colon
• NSAIDS (Nonsteriodal anti-infiammatory drugs=FANS) come aspirina, suldinac, piroxicam, ibupofrene: nella prevenzione del cancro al colon
• N-acetilcisteina: prevenzione nei soggetti a rischio di tumore al polmone

Sono veri e propri farmaci indirizzati a soggetti ad elevato rischio, per cui l'obbiettivo primario è l'efficacia dell'azione a scapito della sicurezza e della tollerabilità. La grande fascia di interesse sono le basse fasce di rischio, ossia cercare di evitare che la patologia si manifesti ed avanzi (tentativo di rallentare, inibire e contrastare il percorso patogenetico). I più grandi sforzi sono quindi orientati allo studio di composti che possono agire nelle fasi precoci dei percorsi patogenetici. Nel caso del percorso di cancerogenesi, le fasi critiche sono:

Detossificazione Pre- cancerogeno Escrezione AGENTI BLOCCANTI Attivazione metabolica Detossificazione Ultimo cancerogeno Cellula normale Lesione preneoplastica Lesione neoplastica Iniziazione (1-2 giorni). Promozione +(≥10 anni) Progressione (>1anno) Cellula iniziata AGENTI SOPPRESSORI