Pediatria Medica e Chirurgica: proteinuria e sindrome nefrosica

Introduzione alla Proteinuria

Riprende la lezione da dove l'aveva interrotta.
Quando nel tubulo prossimale arriva un carico di proteine che in maniera patologica ha attraversato la barriera glomerulare cerca di riassorbirle con dei recettori specifici ubicati sulla superficie della cellula quali megalina e cubulina.

Nell'adolescente e nell'adulto il range di normalità della proteinuria non deve superare i 150mg/24h.
Nell'età pediatrica non si usano parametri fissi ma dinamici (si fa riferimento al peso del paziente): la proteinuria nel range di normalità è sotto i 10mg/kg/24h.
Esistono due proteinurie patologiche: il RANGE NON NEFROSICO (non è ancora presente il segno dell'edema) e il RANGE NEFROSICO.
Nel bambino il range non nefrosico è pari a 10-50mg/kg/24h, superato tale valore si passa nel range nefrosico (>50mg/kg/24h), quindi la pressione oncotica scende sotto un livello che non riesce più a contrastare la pressione idrostatica, il liquido si accumula nel terzo spazio e si ha edema.
Nell'adolescente e nell'adulto il range non nefrosico è tra 150mg/24h e 3g/24, superati i 3g/24h si passa nel range nefrosico.

Metodi di Valutazione della Proteinuria

METODI DI VALUTAZIONE DELLA PROTEINURIA

1Il metodo più usato per la rilevazione della proteinuria è il dipstick (una banda di materiale cartaceo, in grado di funzionare grazie alla combinazione con sostanze reagenti, fornendo un preciso riconoscimento delle sostanze presenti nel sedimento dell'urina).

• Il range di normalità con lo stick corrisponde alla negatività o al massimo a tracce.
• Valori pari a 1+/2+ corrispondono al range non nefrosico
• Valori pari a 3+ corrispondono ad un range nefrosico

Limiti del Dipstick Test

Questo test presenta dei LIMITI in quanto:

• Riconosce solo certi range di proteinuria: ad esempio la negatività dello stick non esclude la microalbuminuria e per questo nei soggetti diabetici vengono effettuati esami più sensibili.
• Valuta la sola presenza di albuminuria e non è sensibile alle proteine tubulari.
• Si possono avere falsi positivi: urine concentrate o a pH > 8, in caso di macroematuria, piuria, batteriuria o muco o in presenza di terapia con cefalosporine o sulfamidici.
• Si possono avere falsi negativi: urine molto diluite o in presenza di pH<4,5.

Aspetto pratico: in caso di stick con proteinuria superiore a "tracce" bisogna eseguire una stima quantitativa della proteinuria, in quanto vuol dire che la proteinuria è già circa 300 mq/kg.

Altre Metodiche di Valutazione

Oltre allo stick si utilizzano anche altre metodiche:

• Proteinuria su spot urine prima minzione.
• Proteinuria su spot urine random: può non identificare una proteinuria ortostatica.
• Proteinuria sulle urine di 24h: gold standard (possiamo ricercare anche altri parametri come calciuria, fosfaturia ed elettroliti) ma difficoltosa nel bambino. In pediatria si usa la misurazione mg/kg che è meno specifica rispetto al m2.

1. < 5mg/kg/24h: proteinuria nel range della normalità.
2. 5
3. >50 mg/kg/24h: proteinuria nel range nefrosico.

Chiaramente un esame di questo tipo determina delle difficoltà nel bambino, può richiedere la cateterizzazione, sennò è possibile avvalersi del rapporto proteinuria/creatininuria.

• Proteinuria su singolo spot (solitamente mattutino) andando a calcolare il rapporto proteinuria/creatininuria (Up/Ucr): nonostante questo test sia più costoso, nel bambino rappresenta la metodica più sensibile e maggiormente affidabile.

(il professore ci tiene a puntualizzare sul fare attenzione che le unità di misura di entrambi i termini siano uguali).

1. < 0.2 mg/mg in bambini >2anni normalità
2. 0.22anni range non nefrosico
3. >2mg/mg in bambini >2anni range nefrosico

• Beta-2 microglobulina e alfa-1 microglobulina: essendo delle proteine di secrezione globulare, la loro misurazione ci dà informazioni sullo stato dei tubuli.

2Il concetto fondamentale è che la proteinuria è marker di disfunzione renale e al contempo è essa stessa causa di danno renale, contribuendo al fenomeno del renal scarring.

Classificazione della Proteinuria

CLASSIFICAZIONE DELLA PROTEINURIA
Esistono due tipi principali di proteinuria:

• Glomerulare: è una proteinuria più marcata dal momento che la maggior parte delle proteine si trova nel distretto vascolare e riguarda soprattutto proteine di medio peso molecolare (ad es. albumina), a sua volta suddivisa in:
  • Idiopatica
  • Secondaria
• Tubulare: riguarda proteine di basso PM, a sua volta suddivisa in:
  • Idiopatica
  • Secondaria

Diagnosi della Proteinuria

DIAGNOSI
La strategia diagnostica prevede un approccio "Step by Step"

Primo Step: Transitoria o Persistente

1. PRIMO STEP: capire è se la proteinuria sia transitoria o persistente.

Proteinuria Transitoria

1.1. Transitoria
Facendo lo stick urinario a 100 bambini, il 10% di questi presenterà una proteinuria patologica (tipicamente in range non nefrosico), ovviamente risulterebbe dispendioso fare un work-up su tutti i bambini risultati positivi, quindi la strategia che si adotta è quella di andare a ripetere nel tempo il test, se a distanza di due settimane si esegue nuovamente il test delle urine, risulterà solo 1% con proteinuria, quindi solamente il 0.5% - 1% dei soggetti presenta proteinuria persistente, se invece questa non si ripresenta ovviamente viene classificata come transitoria e chiudiamo lì l'esame.

Cause di Proteinuria Transitoria

CAUSE

• Febbre: si ritiene che l'IL-16 agisca sullo slit diaphragm allargando la maglia molecolare (quindi permette il passaggio delle proteine); inoltre, in corso di 3febbre aumenta la FC, la portata renale e la pressione idrostatica a livello del glomerulo.
• Sforzo fisico intenso: prima di eseguire la ricerca della proteinuria chiedere al paziente se ha praticato sport (es. calcio, basket) nelle 48h precedenti perché potrebbe determinare un falso positivo.
• Crisi epilettiche.
• Infezioni/sepsi.
• Disidratazione (es diarrea).
• Malattie infiammatorie sistemiche
• Esposizione al freddo.
• Insufficienza cardiaca (nella spiegazione di quest' anno il professore riferisce come improbabile tale tipo di condizione nel bambino per cui benché presente nelle slide suggerisce di non annoverarla, è stata riportata per completezza).

Clinica e Management della Proteinuria Transitoria

CLINICA
Sono bambini asintomatici. Tipicamente lo stick mostra <2+ di proteinuria.
MANAGEMENT
Prima di tutto si deve eseguire una buona indagine anamnestica, successivamente è necessario rifare il test per 3 volte dopo 2-4 settimane (preferibilmente su urine di prima minzione mattutina). Se la proteinuria non scompare allora si parla di proteinuria persistente e solo a questo punto va iniziato il work-up per proteinuria.

Proteinuria Persistente

1.2. Persistente
SECONDO STEP: capire se la proteinuria persistente sia ortostatica o fissa.

Proteinuria Ortostatica

2.1. Ortostatica
Si tratta della forma di proteinuria più comune in età pediatrica dovuta ad un aumento della pressione idrostatica sui reni in posizione ortostatica. In genere sono bambini alti, attivi sul piano fisico e adolescenti longilinei, anche questa si presenta in particolare dopo l'esercizio fisico, quindi, è molto importante andarla a valutare dopo il riposo.
Si tratta di una proteinuria molto modesta < a 1gr/die.
Per fare diagnosi di questa forma si chiede una raccolta delle urine subito appena sveglio con il soggetto ancora in posizione clinostatica (questo campione di urine viene definito campione 1), successivamente si ripete il dosaggio su un secondo campione di urine raccolto verso metà mattinata, dopo che il soggetto ha eseguito normali attività (campione 2).
Nel caso di proteinuria ortostatica avrò come esito inizialmente assenza di proteinuria nel primo campione e riscontro di proteinuria patologica nel secondo campione. Nelle 48h precedenti assicurarsi che il bambino non abbia effettuato attività fisica eccessiva.
Anche in questo caso la procedura va ripetuta almeno 3 volte e il rapporto proteinuria/creatininuria deve essere <0.2 mg\mg su almeno tre campioni.
4Attenzione: se la proteinuria patologica compare già in clinostatismo e poi peggiora in ortostatismo NON è definibile come ortostatica!
Essendo una forma benigna la diagnosi è formulabile solo in assenza di:

• microematuria o ematuria
• ipertensione arteriosa
• edema
• ipoalbuminemia
• insufficienza renale

Le indicazioni delle linee guida sono di eseguire follow up una volta l'anno perché è una condizione per la quale non disponiamo un marker biologico e soprattutto non si può escludere la possibilità che evolva in proteinuria fissa.
Domanda: questa forma di proteinuria persiste anche nella vita adulta o si risolve?
Risposta: a volte persiste anche da adulto perché è caratterizzata da mutazioni con uno scarso impatto sulla funzionalità glomerulare ma in generale è una condizione che inizia intorno ai 7/8 anni prevalentemente nei maschi e si risolve con la fine della pubertà intorno ai 22/23 anni.

Proteinuria Fissa

2.2 Fissa
3.TERZO STEP: capire se la proteinuria persistente fissa presenta edema (range nefrosico) o assenza di edema, in questo caso la chiamiamo proteinuria persistente fissa asintomatica (range non nefrosico).

Proteinuria Fissa con Edema

3.1 Edema
L'edema definisce clinicamente la sindrome nefrosica, quindi андrà intrapreso l'inquadramento e la terapia della stessa (vedi dopo).

Proteinuria Fissa Senza Edema

3.2 Senza edema
Per definire una proteinuria persistente fissa asintomatica (non nefrosica) questa deve essere presente per almeno 6 mesi su urine di prima minzione (esclusa proteinuria ortostatica), in media <2gr/die.
Spesso sottende una possibile glomerulonefrite
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