Sistema Colinergico: sintesi, recettori e farmacologia

Sistema Colinergico

La sezione parasimpatica del sistema nervoso autonomo concorre al mantenimento dell'omeostasi dell'organismo; infatti è necessaria per la sopravvivenza in quanto controlla funzioni essenziali quali i processi digestivi e l'eliminazione dei prodotti di scarto. La sua azione permette di contrastare o equilibrare le azioni della sezione simpatica, predominando su quest'ultima nelle situazioni del tipo "rest and digest". Il neurotrasmettitore principale del sistema colinergico è l'acetilcolina (ACh); in particolare, le sinapsi colinergiche si trovano a livello di:

• tessuti/organi effettori autonomi, innervati da fibre parasimpatiche post-gangliari (anche le ghiandole sudoripare che ricevono fibre simpatiche vengono stimolate dall'ACh) > in particolare l'ACh rappresenta l'innervazione predominante a livello dell'occhio, delle ghiandole esocrine e delle cellule muscolari lisce del tratto GI
• gangli simpatici, gangli parasimpatici e midollare del surrene, innervati da fibre autonome pre-gangliari
• giunzione neuromuscolare, ossia l'unità funzionale costituita da fibre nervose somatiche e fibre muscoli volontarie
• alcune sinapsi a livello del SNC > i nuclei più importanti da cui si dipartono le diramazioni, che raggiungono poi la neocorteccia, il talamo e l'ippocampo, sono rappresentati dal nucleo del Meynert, dai nuclei settali mediali e dal complesso ponto-tegmentale-mesencefalico. L'ACh (attraverso questi nuclei presenti a livello centrale) è coinvolto in una serie di funzioni molto importanti quali la memoria, il controllo del movimento, la regolazione dell'appetito e la nocicezione

Neurotrasmissione Colinergica

In un neurone colinergico la neurotrasmissione implica 6 tappe sequenziali.

1. Sintesi dell'ACh > la colina viene trasportata all'interno del citoplasma del neurone attraverso un sistema di trasporto (che può essere inibito dal farmaco Emicolinio); all'interno del citoplasma l'enzima colina acetiltransferasi catalizza la reazione della colina con l'Acetil-CoA con formazione dell'ACh
2. Immagazzinamento > una volta prodotta l'ACh viene immagazzinata all'interno di vescicole presinaptiche, all'interno delle quali si trovano anche co-trasmettitori quali l'ATP (che può aumentare o ridurre l'effetto principale dell'ACh)
3. Liberazione > l'arrivo di un potenziale d'azione a livello della terminazione sinaptica comporta l'apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti; la concentrazione di calcio aumenta e questo facilita la fusione delle vescicole sinaptiche con la membrana cellulare così che l'ACh venga rilasciata nello spazio sinaptico (il rilascio dell'ACh può essere inibito dalla tossina botulinica o può essere aumentato dalla tossina del ragno vedova nera)
4. Legame al recettore > dopo la diffusione attraverso lo spazio sinaptico, l'ACh lega i recettori localizzati sui neuroni postsinaptici oppure i recettori presinaptici localizzati sulla membrana dei neuroni che hanno rilasciato la stessa ACh. I recettori colinergici postsinaptici localizzati sulla superficie degli organi effettori sono suddivisi in due classi: muscarinici e nicotinici; il legame a questi recettori attiva la risposta biologica mediata dall'ACh
5. Degradazione > il segnale cessa rapidamente perché l'ACh viene immediatamente degradata in colina e acetato dall'enzima acetil-colinesterasi
6. Riutilizzazione > la colina viene captata dal sistema di trasporto che riporta la molecola all'interno del citoplasma del neurone dove diverrà nuovamente substrato della colina acetiltransferasi

Recettori per l'Acetilcolina

I recettori per l'ACh vengono distinti in due gruppi: recettori muscarinici e recettori nicotinici.

Recettori Muscarinici

I recettori muscarinici sono recettori metabotropi, cioè recettori accoppiati a proteine G. Essi sono così chiamati perché hanno elevata affinità per la muscarina (un alcaloide naturale); presentano inoltre media affinità per l'ACh e bassa affinità per la nicotina. I recettori muscarinici sono tutti presenti a livello del SNC; esiste anche una differenziazione della tipologia di recettore a livello periferico nei vari tessuti bersaglio (ogni organo ha il proprio patrimonio di recettori muscarinici). Infatti si riconoscono 5 tipi di recettori muscarinici, raggruppati a loro volta in due superfamiglie:

• Recettori M1, che comprendono i tipi M1, M3 ed M5, associati a proteine di tipo Gq (formazione di IP3 > aumento del calcio intracellulare, e DAG > attivazione della PKC)
• Recettori M2, che comprendono i tipi M2 ed M4, associati a proteine di tipo Gi (inibiscono la formazione del CAMP) e a proteine di tipo GO (provocano l'apertura dei canali del potassio > potassio fuoriesce dalle cellule > iperpolarizzazione). Il recettore M2 si trova molto espresso a livello cardiaco dov'è responsabile dell'effetto cronotropo negativo e dell'effetto inotropo negativo indotti dall'ACh (attraverso l'iperpolarizzazione l'ACh aumenta il valore soglia per innescare il potenziale d'azione successivo)

M1 (detto anche recettore muscarinico nervoso) - SNC (sinapsi interneuroniche centrali, corteccia e ippocampo) - Alcune ghiandole esocrine e cellule parietali gastriche Proteina Gq M2 (detto anche recettore muscarinico cardiaco) - Cuore (muscolatura atriale e tessuto di conduzione) - SNC (inibisce il rilascio di ACh) - Muscolatura liscia Proteina Gi M3 (detto anche recettore muscarinico ghiandolare) - Muscolatura liscia (media vasodilatazione attraverso NO) - Vescica - Tutte ghiandole esocrine - SNC Proteina Gq

Recettori Nicotinici

I recettori nicotinici sono recettori ionotropi, così chiamati perché presentano alta affinità per la nicotina (un alcaloide che deriva dal tabacco), media affinità per l'ACh e bassa affinità per la muscarina. A differenza dei recettori muscarinici, i recettori nicotinici sono recettori-canale che in seguito al legame con due molecole di ACh vanno incontro a cambiamento conformazionale > in questo modo si aprono e permettono l'ingresso degli ioni sodio o calcio, con conseguente depolarizzazione ed eccitazione cellulare. I recettori nicotinici sono costituiti da 5 subunità e vengono distinti in:

• Recettori nicotinici neuronali o recettori Nn (presenti nel SNC, nei gangli del sistema nervoso autonomo e nella midollare del surrene) > sono più permeabili al calcio e meno al sodio; la maggior parte dei recettori del SNC hanno le 5 subunità tutte uguali tra di loro (5 subunità a)
• Recettori nicotinici muscolari o recettori Nm (presenti a livello della giunzione neuromuscolare) > sono più permeabili al sodio e meno al calcio; le 5 subunità sono diverse tra di loro (2a, 13, 1y-8, 18). Per quanto riguarda la subunità gamma-epsilon, quella gamma si trova nel neonato e viene sostituita dalla epsilon nell'adulto; questa sostituzione è molto importante perché la presenza dell'una o dell'altra subunità modifica il tempo di apertura del canale. Nell'adulto (in cui è presente la subunità epsilon) il tempo di apertura del canale è rapidissimo, circa 5 ms, mentre nel neonato il tempo di apertura è più lungo. Questa differenza non influenza soltanto la velocità di passaggio degli ioni e quindi della depolarizzazione, ma influenza anche quelli che sono i meccanismi di desensibilizzazione recettoriale.

Agonisti dei Recettori Muscarinici

Gli agonisti del recettore colinergico muscarinico si possono dividere in due gruppi:

1. Esteri della colina, compresa l'Aceticolina e molti esteri sintetici quali la Metacolina, il Carbacolo e il Betanecolo (tra questi l'ACh non ha applicazioni terapeutiche per via della molteplicità delle sue azioni diffuse e della sua rapida inattivazione da parte dell'acetilcolinesterasi)
2. Alcaloidi colinomimetici naturali, quali Pilocarpina, Muscarina, Arecolina (in questo caso l'utilizzo clinico è quasi del tutto limitato alla sola Pilocarpina)

Gli esteri della colina sono accomunati dall'avere all'interno della loro struttura chimica un gruppo ammonico quaternario, che rende queste sostanze molto polari e ionizzate; per questo motivo non tutte hanno un impiego clinico. Essendo sostanze molto idrosolubili (sono ammine quaternarie) non sono ben assorbite se somministrate per via orale e non riescono a passare attraverso la barriera ematoencefalica; tuttavia la muscarina può essere tossica perché se ingerita a dosi elevate va ad agire a livello del SNC.

Caratteristiche degli Esteri della Colina

Gli esteri della colina presentano caratteristiche diverse.

Esteri della colina Suscettibilità alle colinesterasi Azione muscarinica Azione nicotinica Acetilcolina Elevata Presente Presente Metacolina Bassa Maggiore rispetto all'azione nicotinica Presente Carbacolo Nessuna Presente Maggiore rispetto all'azione muscarinica Betanecolo Nessuna Presente Nessuna

Nonostante la loro resistenza all'azione delle colinesterasi, sono agenti short-acting perche vengono rapidamente eliminati per via renale.

Azioni dell'Acetilcolina

• A livello dell'apparato cardiovascolare promuove:
  • vasodilatazione > attraverso il recettore M3 si ha produzione di NO che media il rilassamento della muscolatura liscia dei vasi sanguigni; la vasodilatazione porta ovviamente anche ad una riduzione della pressione arteriosa (che può portare all'attivazione del riflesso barorecettoriale con tachicardia riflessa). Va però sottolineato come questi effetti mediati dall'ACh si manifestano solo se l'endotelio vascolare è integro; se risulta danneggiato, anziché dare vasodilatazione può dare vasocostrizione
  • effetto cronotropo negativo > attraverso il recettore M2 riduce la frequenza di scarica a livello del nodo seno-atriale
  • effetto inotropo negativo > attraverso il recettore M2 riduce la forza di contrazione del cuore
  • riduce la velocità di conduzione nel nodo atrio-ventricolare (M2)

N.B. Prima di fare delle manovre che coinvolgono manipolazione di visceri (es. isteroscopia) si fa una puntura di Atropina (antagonista per eccellenza dei recettori muscarinici, con effetti opposti all'ACh). Questo perché la manipolazione dei visceri, fatta per scopo chirurgico o per scopo diagnostico, stimola il riflesso vagale > rilascio di ACh > effetti negativi a livello dell'apparato cardiovascolare.

• A livello polmonare mediante il legame con il recettore M3 promuove broncocostrizione e aumento delle secrezioni bronchiali
• A livello del tratto urinario mediante il legame con i recettori M2/M3 facilita la contrazione del detrusore della vescica, aumenta la pressione di svuotamento e aumenta la peristalsi ureterale > facilita l'emissione di urina
• A livello del tratto gastrointestinale determina un aumento della secrezione salivare (M1), un aumento della secrezione acida gastrica (M1), aumenta la peristalsi intestinale (M2/M3)
• Comporta anche un aumento della secrezione lacrimale e sudoripara (M3)
• A livello dell'occhio la stimolazione del recettore M3 provoca miosi e contrazione del muscolo ciliare, facilitando il processo di accomodazione per la visione ravvicinata > nonostante l'uso sistemico dell'ACh sia limitato per la rapida idrolisi da parte delle colinesterasi, l'ACh viene usata topicamente per l'induzione della miosi durante la chirurgia oftalmica
• Gli effetti a livello del SNC sono trascurabili perché non riesce a passare la barriera ematoencefalica (i recettori muscarinici localizzati a livello del SNC controllano funzioni cognitive, motorie, l'appetito e la nocicezione)