Ormoni tiroidei e omeostasi del glucosio: funzioni e controllo

Data: 16 maggio

Lezione della Palma

Ormoni Tiroidei

Gli ormoni tiroidei sono importantissimi nel migliorare la qualità della vita perché hanno una fun-zione rilevante nei meccanismi del metabolismo basale.

La tiroide è organizzata in follicoli tiroidei, che contengono al loro interno una lipoproteina chiamata colloide, importante nella sintesi degli ormoni tiroidei. Troviamo anche le cellule C responsabili della secrezione di calcitonina.

Tonto relones pothatare TRH Anteri pituitary TSH Negative feedback Thyroid gland T4. T3 KEY Stimulus Integrating center Efferent pathway Effector Systemic response Systemic notabolle effects

I due ormoni tiroidei per eccellenza sono la tiroxina (T4) e la triiodotironina (T3). Si tratta di ormoni am-minici, che si formano dall'amminoacido tirosina. La T4 è costituita da 4 atomi di iodio più 2 molecole di tirosina, mentre la T3 è costituita da 3 atomi di iodio più 2 molecole di tirosina.

Questi ormoni tiroidei sono sotto il controllo dell'as-se IPOTALAMO - IPOFISI - GHIANDOLA TIROI-DE: l'ipotalamo rilascia TRH (ormone rilasciante la tireotropina), l'ipofisi anteriore rilascia TSH (ormone tiroide stimolante), che stimola appunto la tiroide a secernere T4 e T3.

La maggior parte della secrezione ghiandolare è T4 ma una parte viene convertito in T3 sul tessuto ber-saglio. Tra i due ormoni, quello biologicamente più attivo è proprio il T3.

Quando si sospetta una patologia della ghiandola tiroide si misura la concentrazione di questi ormoni, ma anche il valore della loro proteina di trasporto.

La sintesi di questi ormoni avviene sulla ghiandola tiroide ed è sia intra- che extra- cellulare ( cioè coinvolge sia le cellule follicolari, sia la colloide stessa). Inoltre è fondamentale la presenza dello iodio, che viene introdotto attraverso la dieta. Recentemente si è diffuso l'utilizzo di sale iodato, proprio per venir meno al deficit di assunzione di iodio detto ipotiroidismo.

Follicolo Tiroideo

Nell'immagine possiamo notare le cellule follico-lari, all'interno delle quali c'è la colloide, all'e-sterno c'è la membrana basale, mentre verso la colloide abbiamo la membrana apicale. Come tutte le ghiandole endocrine, intorno ad ogni cel-lula abbiamo una forte vascolarizzazione.

Lo iodio entra per trasporto attivo all'interno del-la cellula follicolare, attraverso una pompa AT-Pasica. (Questa pompa è un target farmacologi-FOLLICOLO TIROIDEO membrana apicale Cellule epiteliali follicolari Vaso sanguigno membrana basale Lume follicolare (colloide)co nei casi di ipertiroidismo: bloccando l'entrata di io-dio attraverso la pompa, si inibisce anche la sintesi dell'ormone.) All'interno delle cellule follicolari si trova un'importante glicoproteina, detta tiroglobulina che è ricca di residui di tirosina: è quindi la proteina base da cui parte la biosintesi degli ormoni.

Lo iodio esce dal colloide per diffusione semplice, se-guento quindi il gradiente di concentrazione. La tiro-globulina si unisce a processi di esocitosi e di endoci-tosi che vedremo in dettaglio.

Lo ione ioduro, una volta entrato nella cellula attraver-so la pompa, subisce prima una reazione di ossida-zione grazie ad una perossidasi: si trasforma così in iodio. Dopo abbiamo la reazione di jodinazione: la ti-roglobulina fuoriesce nella colloide e qui lo iodio si unisce ai residui di tirosina presenti sulla tiroglobulina, formando due composti intermedi (la monoiodiotirosi-na o MIT, e la diiodiotirosina o DIT).

Ta and Ta Blood ATP Ta Ta Protein synthesis Thyrold forcie cell Thyroglobulin Enzymes 1" + Thyroglobulin THTT -Ta Colloid - T3 -TO

A questo punto avviene una reazione di accoppiamento, in cui :

• se si uniscono un MIT e un DIT, si forma T3
• se si uniscono due DIT, si forma T4

Sangue Cellula epiteliale follicolare Lume folicotant 1 TG Tic Tireoglobulina 2 3 r pevolpidas 4 perossidasi 8 delodası - MIT TG -DIT Todasi MIT, DIT stimolo T4-T3 5 |porosskdasi - T. -T. 7 6 TG - MIT T. T. + (in circolo) - MIT . DIT - DIT

All'interno della colloide abbiamo ancora tiroglobulina che lega DIT, MIT, T3 e T4 : gli ormoni non sono ancora liberi, biologicamente non attivi. Solo quando arriva lo stimolo, i villi della membrana inglobano questo composto per endocitosi e gli enzimi lisosomiali all'interno del follicolo scindono il T3 e T4, i quali vengono liberati nel circolo. E' il TSH, che stimola la sintesi e il rilascio di T3 e T4. Se non c'è TSH, questo grosso composto non verrebbe endocitato.

TGIn seguito MIT e DIT vengono riciclati; anche lo iodio viene riciclato grazie ad una deiodasi che lo attacca; infine viene riciclata anche una parte della tiroglobulina. Questo sistema così complesso e raffinato permette di risparmiare iodio, grazie al suo riciclo.

Nel sangue, T3 e T4 non viaggiano liberi, ma si legano ad una proteina carrier specifica, per il tra-sporto di tali ormoni ai loro bersagli. Finchè gli ormoni restano legati alla proteina, non sono biolo-gicamente attivi: gli ormoni possono svolgere il loro ruolo biologico solo quando sono liberi.

Quando T4 viene portato a livello del tessuto bersaglio, abbiamo questa reazione di trasformazio-ne di gran parte del T4 in T3, ovvero la forma più attiva. Perché avviene questo meccanismo sul tessuto bersaglio? Si tratta di un meccanismo di controllo sull'attività stessa di questi ormoni.

Perché sono cosi importanti questi ormoni? Perché intervengono nel metabolismo.

Caratteristiche degli Ormoni Tiroidei

• sono poco solubili e perciò hanno bisogno di un trasporto grazie a una globulina-tiroxina legante;
• il recettore è un recettore nucleare, perciò stimolano la sintesi di alcune proteine e alcuni enzimi, infatti hanno come effetto generale l'aumento del consumo di ossigeno su quasi tutti i tessuti tranne che cervello, gonadi e milza;
• stimolano la sintesi della Na/K ATPasi praticamente in tutti i tessuti (azione metabolica mol-to importante, perché la Na/K ATPasi è praticamente ubiquitaria);
• normale sviluppo del SNC, infatti ci deve essere un regolare apporto di lodio tramite la die-ta soprattutto nei bambini molto piccoli. (Se non si riscontra efficacemente nella fase pre-puberale si parla di CRETINISMO: alterazioni al livello del SNC irreversibili nello stato peri-natale e postnatale);
• produzione di nuovi enzimi;
• normale sviluppo della crescita ossea nei bambini: infatti per una normale crescita delle ossa lunghe ci deve essere GH ma anche ormone tiroideo (sono ormoni sinergici, permis-sivi ad altri ormoni)
• emivita (50% della vita dell' ormone): T4 ha un emivita più lunga (6-7 giorni), il T3 da un giorno a qualche ora (altro punto di controllo: l' ormone più attivo ha l' emivita più breve).

Oltre a misurare T3,T4,TSH e TRH, misurare la globulina-tiroxina legante può essere utile per ca-pire qual è il problema endocrino: se è al livello della ghiandola o del trasporto.

La globulina-tiroxina legante risente della sintesi proteica, infatti la sintesi di questa proteina au-menta durante la gravidanza e quindi troviamo meno ormoni liberi durante questo periodo.

Al contrario in alcune patologie epatiche croniche c'è una diminuita sintesi della globulina-tiroxina legante cosa che induce un aumento di T3 e T4 plasmatico.

Quindi il rapporto ormone libero/proteina carrier è molto importante.

Fattori di Controllo della Secrezione Ormonale

Lo stimolo più importante per la secrezione di questi ormoni è il TSH;

Se c'è poco lodio sintetizziamo pochi ormoni tiroidei (fattore d'inibizione).

Se abbiamo diminuiti livelli di globulina-tiroxina legante gli ormoni tiroidei avremo un'inibizione sul rilascio ormonale.

Un altro fattore di rilascio è rappresentato dalle immunoglobuline stimolanti la tiroide: ci sono delle patologie endocrine in cui le immunoglobuline (classe G) legano i recettori (anticorpi) per il TSH sulla ghiandola tiroide e stimolano la sintesi di T3 e T4, quindi anche se il TSH resta basso ci sono degli anticorpi che mimano l'azione del TSH legando il recettore per il TSH sulla ti-roide e inducendo un'IPERSECREZIONE DI T3 E T4, questi sono casi di IPERTIROIDISMO.

Controllo: Asse Ipotalamo Ipofisario

Ipotalamo TRH O Ipofisi anteriore TSH T. T2 Tiroide recettore per il TSH

Tonic retenes TRH pothatam Anterior pituitary TSH Negative feedback Thyroid gland T4. T3 KEY Stimulus Integrating center T Efferent pathway Effector Systemic response Systemic Metabolic effects

Il TRH (peptide formato da soli 3 aa) si lega a recettori dell'ipofisi anteriore (adenoipofisi) accoppia-ti ad adenilato cicali che producono cAMP, il TSH rilasciato si lega anch'esso a recettori accoppiatiad adenilato ciclasi sulla tiroide che stimola la secrezione di T3 e T4. Importante è il meccanismo a feedback-negativo sia sulla secrezione di TSH ma anche sulla secrezione di TRH.

Se c'è un'ipersecrezione di T3 (ipertiroidismo della ghiandola primaria) c'è una forte inibizione da parte di questi ormoni di TSH, che quindi risulterà essere basso.

Ipotiroidismo Primario

(dipende dalla ghiandola) Hypothyroidism due to low lodine + lodine in diet ipotiroidismo primario 4 Ta. Ta Hypothalamus + TRH Anterior pituitary + TSH Thyroid gland enlarges No lodine 1 +T3. Ti No negative feedback

Se c'è poco lodio nella dieta (grave per i bambini, infatti nei paesi meno sviluppati molti bambini soffrono di nanismo tiroideo, cioè di una mancata crescita delle ossa e di problemi al SNC), ven-gono sintetizzati poco T3 e T4. Il meccanismo a feedback-negativo degli ormoni su TRH e TSH viene perso, perciò la loro concentrazione sarà abbondante rispetto a quella di T3 e T4 (bassi per mancanza di iodio). Il TSH una volta legato al recettore sulle cellule tiroidee ha un effetto trofico sulla ghiandola che può arrivare a pesare centinaia di grammi (normalmente pesa 10-15gr) fino a sviluppare ipertrofia e iperplasia: il cosiddetto GOZZO, in questo caso causato da un aumento di TSH indotto da un deficit del feedback negativo.

(nei paesi occidentali è una cosa piuttosto rara che ci sia ipotiroidismo primario per mancanza di Iodio, perché lo Iodio è addirittura aggiunto al sale da cucina)

Morbo di Graves

Il GOZZO lo possiamo avere anche in caso si IPERTIROIDISMO.

È una patologia autoimmune in cui abbiamo gli anticorpi/immunoglobuline tiroide-stimolanti che stimolano la tiroide, perciò avremo un aumentato livello di T3 e T4 (gli anticorpi infatti imitano il ruolo del TSH). Questo aumento ha un forte effetto a feedback-negativo sia sull'ipotalamo sia sul-l'ipofisi fatto che determina un abbassamento dei livelli sia di TRH che di TSH. Dunque anche se la tiroide non viene stimolata dal TSH, in questa malattia, viene stimolata dagli anticorpi tiroidei-sti-molanti che inducono ugualmente ingrossamento.

Quando misuriamo T3,T4, TSH,TRH e la globulina tiroxina-legante possiamo avere un quadro della malattia e a che livello è la patologia.