Le radiazioni, effetti biologici e meccanismi della cancerogenesi

Le Radiazioni

Le radiazioni possono essere definite come un flusso di energia che si muove nello spazio a velocità uguale o inferiore alla velocità della luce, sotto forma di onde elettromagnetiche o particelle dotate di energia cinetica, in grado di interagire o meno con la materia o gli individui.

Le radiazioni provengono da sorgenti naturali o artificiali. Quando le radiazioni collidono con la materia, trasferiscono la loro energia agli atomi delle molecole di cui la materia è costituita, di conseguenza assorbono l'energia radiante con conseguenze che variano a seconda della quantità di energia assorbita e del tempo di esposizione.

Danni da Collisione

I danni provocati dalla collisione si distinguono in:

1. Danni somatici deterministici

   Danni immediati, i quali si manifestano dopo 2/3 settimane in seguito ad irradiamento intenso e di breve durata Includono diversi effetti sull'organismo:

   CUTE > eritema cutaneo semplice o bolloso, dermatite cronica T.EMOPOIETICO > anemia o leucopenia ( riduzione dei gl.bianchi) SISTEMA GASTROINTESTINALE > riduzione o assenza dell'assorbimento idro-salino fino allo shock OCULARE > congiuntivite o cataratta CAVITA' ORALE > mucose orali e faringee rischiano arrossamento, infiammazione, gonfiore e ulcerazione

2. Danni somatici statistici

   Danni di tipo probabilistico poiché non richiedono un valore di soglia, e si manifestano anni o decenni dopo l'irradiazione Comportano l'induzione di malattie come leucemie e tumori maligni

3. Danni stocastici

   Danni che si manifestano nella progenie degli individui irraggiati 2 tipi:

   LEGATI ALLA GRAVIDANZA > se l'irraggiamento accade nel primo mese di gravidanza c'è il rischio di aborto o malformazioni, dal terzo mese in poi c'è il rischio di nascita prematura o sviluppo tardivo nei primi aqnni di vita LEGATI AL CORREDO GENETICO DEI GENITORI > presenta mutazioni genetiche e cromosomiche, come alterazioni nel numero cromosomico o lesioni cromosomiche

Energia e Tipi di Radiazioni

L'energia delle radiazioni elettromagnetiche si misura in elettronvolt (eV).

Per quanto riguarda gli effetti prodotti dalla collisione con la materia, le radiazioni possono essere divise in:

• R. ionizzanti con energia superiore a 10 eV

  Sono dotate di un potere altamente penetrante che gli permette di ionizzare la materia, ossia di riuscire a separare o modificare gli elettroni dagli atomi di cui è costituita, rendendoli carichi elettricamente.Si dividono in: radiazioni elettromagnetiche e corpuscolate

  Radiazioni Elettromagnetiche

  Le radiazioni elettromagnetiche si propagano nel tempo e nello spazio ad una velocità pari a quella della luce, sotto forma di fotoni ossia quanti di energia privi di massa e carica elettrica nulla. Queste vengono definite anche come onde elettromagnetiche particolarmente energetiche, che si ripetono in maniera continua nel tempo e nello spazio come ad esempio i raggi Y e raggi X

  Radiazioni Corpuscolate

  Le radiazioni corpuscolate sono invece dotate di massa e si propagano nel tempo e nello spazio ad una velocità inferiore a quella della luce, sotto forma di particelle atomiche e subatomiche di varia entità come i raggi beta, le particelle alfa, neutroni e protoni

  Le radiazioni ionizzanti sono in grado appunto di indurre diverse reazioni chimiche in grado di causare danni biologici. A livello cellulare sono infatti in grado di danneggiare le molecole di DNA delle cellule, fino ad arrivare alla morte della cellula. Generalmente questi danni vengono riparati tramite meccanismi di protezione, capita però a volte che si verifichi una riparazione errata che porta alla formazione di cellule tumorali. Rappresentano infatti un fattore di rischio per l'insorgenza del cancro.

• R. non ionizzanti o eccitanti con energia inferiore a 10 eV

  Non posseggono l'energia necessaria a modificare le componenti della materia e degli esseri viventi. Si dividono in:

  • campi elettromagnetici a bassa frequenza
  • radiofrequenze
  • microonde
  • raggi ultravioletti
  • infrarossi
  • luce visibile

  Le radiazioni ultraviolette sono comprese tra le radiazioni ionizzanti e quelle non ionizzanti, dipendono infatti dalla lunghezza d'onda, dalla durata dell'esposizione e dalla sensibilità del soggetto esposto.

  3 tipi di raggi UV:

  • Raggi UV-A
  • Raggi UV-B
  • Raggi UV-C

Neoplasia o Tumori

Col termine neoplasia viene indicata una neoformazione tissutale atipica, dotata di accrescimento autonomo e progressivo, che ha preso origine da una sola cellula somatica colpita da una serie sequenziale di alterazioni genomiche. Queste alterazioni genomiche possono essere di tipo strutturale, o associate ad alterazioni di tipo epigenetico ossia alterazioni geniche che non alterano le sequenze di DNA.

Le neoplasie sono costituite da 2 componenti principali: cellule tumorali proliferanti (parenchima) e stroma Tutte le cellule dell'organismo possono andare incontro ad una trasformazione neoplastica, ossia ad un numero di mutazioni alle quali segue uno stimolo proliferativo. Tutti i tumori sono di origine monoclonale, ossia sono costituiti da una singola popolazione di cellule che rappresentano la progenie di una sola cellula che ha subito la trasformazione neoplastica.I tumori possono essere provocati da cause esogene (esterne all'organismo) o endogene (interne)

Cause dei Tumori

Esogene > esposizione dell'organismo ad agenti chimici (composti organici e inorganici), fisici (radiazioni), biologici (virus oncogeni, parassiti) Endogene > mutazioni causate da errori nella duplicazione del DNA, mutazioni genetiche trasmesse dai genitori alla prole, radicali liberi

Classificazione dei Tumori

I tumori sulla base delle loro caratteristiche morfologiche, alle modalità di accrescimento e di comportamento nei confronti dei tessuti adiacenti, vengono divisi in 2 categorie:

Tumori Benigni

• Massa costituita da cellule ben differenziate che pur essendo dotate di autonomia replicativa, mantengono pressoché inalterate le loro caratteristiche morfologiche e funzionali
• Questi sono caratterizzate da accrescimento per espansione, quindi aumento del numero di cellule, e rimangono costantemente localizzati nel sito di insorgenza senza invadere i tessuti confinanti, i quali possono comunque subire fenomeni di compressione.
• Inoltre sono avvolti da una capsula di tessuto connettivo fibroso, che circoscrive la massa tumorale e impedisce la diffusione delle cellule tumorali.
• Non sono invasivi, non diffondono a distanza, quindi non creano metastasi e una volta asportati non sono recidivi.
• Classificati con prefisso "oma" esempio ADENOMA

Tumori Maligni

• Sono neoformazioni tissutali costituiti da cellule dotate di un alto grado di anaplasia, ossia mancanza di differenziazione e da un elevato pleomorfismo, ossia cellule e nucleo variano di grandezza e forma.
• Inoltre i nuclei contengono un'elevata quantità di DNA, sono infatti generalmente ipercromatici (assumono una colorazione scura) e presentano un gran numero di mitosi, che sono il riflesso dell'elevata attibvità proliferativa
• Caratterizzati da una massa anormale di tessuto che deriva dall'aumento incontrollato di una cellula, dotata di attività proliferativa, la quale persiste anche dopo la cessazione dello stimolo che l'ha determinata.
• L'accrescimento è rapido ed avviene sia per espansione che per infiltrazione. L'infiltrazione è resa possibile dalla capacità che hanno queste cellule di produrre enzimi litici, che permettono loro di digerire le componenti della matrice extracellulare (fibronectina, collagene di tipo IV e lamina) e di infiltrarsi nei tessuti limitrofi fino a raggiungere i vasi linfatici e sanguigni.
• Sono infatti caratterizzati da invasività neoplastica* poiché i tessuti limitrofi vengono inizialmente infiltrati e quindi distrutti dalle cellule tumorali, e le cellule normali sostituite.

Invasività Neoplastica

*INVASIVITA’ INVASIVITA' NEOPLASTICA

Stadio 1 - Distacco delle cellule tumorali dalla massa neoplastica, in seguito a modificazioni dell'adesività intracellulare, provocato dalla mancata o ridotta sintesi delle E-caderine, ossia delle molecole di adesione che uniscono le cell.epiteliali. Stadio 2 - Si ha la formazione della placca di adesione, ossia l'adesione della cellula tumorale alla membrana basale Stadio 3 - Produzione di enzimi proteolitici da parte delle cellule neoplastiche, in particolare metalloproteasi e catepsine B, in grado di distruggere la membrana basale, i componenti della matrice extracellulare e le cellule normali favorendo l'avanzata e quindi la locomozione delle cellule neoplastiche. Stadio 4 - Perdita di inibizione da contatto Stadio 5 - Produzione da parte delle cellule tumorali di fattori che inducono la formazione di vasi (angiogenesi)

- Questa invasività gli consente di raggiungere e invadere il circolo linfatico e sanguigno dando origine al processo di METASTATIZZAZIONE, ossia la formazione a distanza di tumori maligni secondari definiti metastasi. In questo caso le cellule neoplastiche si distaccano dal tumore primario, raggiungendo attraverso i circolo linfatico o sanguigno siti distanti dal punto di origine, colonizzandoli. La metastatizzazione è un fenomeno grave per l'organismo in quanto trasforma il tumore da manifestazione patologica locale in malattia neoplastica che interessa tutto l'organismo, anche perché ciascuna localizzazione metastatica rappresenta il punto di partenza per l'ulteriore diffusione di cellule neoplastiche e quindi, per la formazione di ulteriori metastasi.

Processo di Metastatizzazione

Il processo di metastatizzazione si verifica con diverse modalità:

• Per invasione locale o contiguità, ossia il tumore si estende fino ad invadere gli organi confinanti
• Per diffusione transcelomatica, ossia migra lungo le cavità sierose (pleura, peritoneo .. )
• Per diffusione linfatica, ossia invade i capillari linfatici e viene trasportato fino ai linfonodi
• Per diffusione ematica, invade i capillari sanguigni

La metastatizzazione si svolge in diverse fasi:

1. Distacco delle cellule tumorali dal tumore primitivo, in seguito a modificazioni dell'adesività intracellulare;
2. Invasione dei tessuti sani adiacenti;
3. Interazione con la parete dei capillari sanguigni o linfatici
4. Erosione della parete capillare
5. Penetrazione nel circolo sanguigno o linfatico
6. Formazione nel sangue/linfa di un embolo neoplastico, costituito da 1 o + cellule tumorali ricoperte da uno strato di fibrina
7. Trasporto dell'embolo nel torrente circolatorio o linfatico
8. Arresto dell'embolo in corrispondenza di un capillare, ovvero adesione della cellula tumorale ad una cellula endoteliale
9. Invasione della parete del vaso e infiltrazione del tessuto extravascolare
10. Proliferazione della cellula tumorale seguita dalla produzione di fattori angiogenetici e stromogeni, quindi la formazione della metastasi vera e propria

Angiogenesi Tumorale

Processo fondamentale per la crescita e progressione neoplastica poiché consiste in un insieme di processi funzionali che portano alla formazione di nuovi vasi sanguigni a partire da vasi preesistenti, i quali portano nutrimento al tumore in crescita e costituiscono una via di diffusione del tumore. Le cellule tumorali utilizzando questi vasi infatti, entrano nel circolo sanguigno, raggiungono altri organi, si localizzano e danno luogo alle metastasi. L'angiogenesi avviene grazie alla attivazione di fattori angiogenetici come il VEGF (vascular endothelial growth factor) e il FGFa/ FGFb (Fibroblast growth factors, acido e basico), i quali interagiscono con i recettori presenti sulle cellule endoteliali e dei fibroblasti, stimolandone la proliferazione.

Lo stimolo che induce il processo angiogenetico-invasivo è dato da una condizione di ipossia delle cellule tumorali, ovvero la carenza di ossigeno, la quale stimola la trascrizione di geni che codificano per alcune proteinchinasi dette SAPKs (chinasi proteica attivata dallo stress)- queste tramite alcuni fattori di trascrizione detti HIF (fattori indotti da ipossia), in particolare HIF-1, ossia un fattore di trascrizione sensibile all'O2, attiva la trascrizione di citochine proangiogeniche come il VEGF e FGFb, i quali stimolano la proliferazione delle cellule endoteliali e la crescita di nuovi vasi verso il tumore.