Lezione di Endocrinologia: ormoni gastrointestinali e regolazione dell'appetito

Ormoni Gastrointestinali e Regolazione dell'Appetito

Affronteremo una panoramica generale sugli ormoni coinvolti nella regolazione dell'appetito. La gran parte di queste molecole è in grado di influenzare la motilità gastrointestinale, quindi, il transito del cibo in modo da influenzare, di conseguenza, l'appetito. Molti di questi ormoni funzionano da FATTORI ANORESSIZANTI, quindi, sono in grado di ridurre l'appetito attraverso un meccanismo, molto spesso, indiretto cioè molti di questi non hanno la capacità di agire direttamente in maniera endocrina a livello centrale ma alterando il processo di transito, quindi, inibendo la motilità creano un meccanismo che rallenta la digestione e indirettamente controlla il food intake e l'appetito.

Nell'ultima lezione avevamo parlato dello stomaco (porzione del tratto gastrointestinale estremamente importante da un punto di vista endocrino) e del fatto che c'è una nuova consapevolezza dal punto di vista endocrino dato che prima questi tessuti (stomaco e adiposo) non erano considerati tali ma oggi sappiamo come questi svolgano un ruolo fondamentale nel produrre una miriade di molecole bioattive molte delle quali, oltre a quelle che sono i classici meccanismi di controllo/regolazione a livello paracrino, giocano un ruolo anche a livello endocrino cioè raggiungono il SNC, i centri coinvolti nella regolazione dell'appetito.

Nella scorsa lezione abbiamo parlato della regolazione della gastrina e quindi la regolazione di quella che è la secrezione acida e i meccanismi diversi che vengono proposti, il ruolo dell'istamina e quindi questi meccanismi che comportano una produzione di molecole che interagiscono le una con le altre con le diverse cellule che troviamo nella mucosa del tratto gastrointestinale.

A livello gastrointestinale il sistema endocrino è diffuso quindi non abbiamo un'organizzazione tipica che riscontriamo nelle ghiandole endocrine.

La Grelina

La grelina è un ormone peptidico composto da 28 aminoacidi che derivano da un precursore lungo 94 aminoacidi (progrelina). Grazie ai meccanismi di clivaggio cioè di conversione di precursori comuni che è rappresentato, in questo caso dalla prepro-grelina, dalla quale otteniamo la progrelina dalla quale, a sua volta, otteniamo la forma matura della grelina.

E' imporante sottolinerare che dal taglio della preprogrelina, la rimozione del peptide segnale,

Exon-1 Exon 0 Exon 1 Exon 2 Exon 3 Exon 4 Ghrelin gene 3' 5' Mature mRNA 5' 33 141 258 367 ,3' 511 > Prepro-ghrelin Signal peptide Ghrelin C-ghrelin 1 24 51 117 Ghrelin Obestatin Peptides GSSFLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR 1 13 28 FNAPFDVGIKLSGVQYQQHSQAL 1 23 0 C-(CH2)6-CH3 Ö otteniamo un frammento comune dal quale possiamo ottenere 2 frammenti principali, rappresentati: dalla grelina in senso stretto e dalla C-grelina che comprende un altro peptide, ricavato dall'ulteriore taglio del precursore che è rappresentato dall'obestatina.

Quest'ultimo è un peptide che ha una azione importante dal punto di vista biologico e studi recenti sembrano indicare che giochi un ruolo antagonista rispetto all'ormone della crescita, quindi, 1avranno un ruolo anche in termini di regolazione della secrezione della grelina (rimodulazione della secrezione).

Abbiamo 28 aa per la grelina matura, 66 aa per la C-grelina all'interno della quale troviamo la porzione di 23 aa che rappresentano l'obestatina.

Altri prodotti della proghrelina sono: des-GIn14-grelina (27 grelina), C-grelina e obestatina. > Un aspetto interessante sul quale dobbiamo riflettere è che le molecole che vengono prodotte derivano da splicing alternativo e in modo particolare viene considerata la des- GIn14-ghrelin (27 ghrelin) che però è diversa rispetto alla grelina matura, alla quale attribuiamo le attività biologiche principali, perché si tratta di una molecola che strutturalmente è identica alla grelina ma è privata della glutamina in posizione 14 (GIn14) e soprattutto non è acilata, quindi, non subisce la modificazione che è fondamentale per poter far svolgere l'attività biologica (come accade nella grelina matura). Da un punto di vista dell'attività biologica faremo soprattutto un riferimento alla forma 28 amminoacidi che risulta essere quella acilata.

135 10 20 28 GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR Des acylated ghrelin GHSR1a2 Unknown receptor Andrews, 2011 (modificato) 135 10 20 28 GSSFLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR I GOAT 0 C-(CH2)6-CH3 ǁ 0 Acylated ghrelin - GHSR1a TRENDS in Neurosciences

Nell'immagine troviamo la grelina nella sua forma matura e risulta essere il ligando specifico per il recettore che è direttamente coinvolto nella secrezione di GH. L'asse somatotropo presenta una regolazione a livello ipotalamico con due fattori principali rappresentati da molecole coinvolte nella stimolazione diretta e la somatostatina che svolge un ruolo inibitorio dal punto di vista della regolazione dei processi endocrini molto importante. Però un ulteriore moderatore nella secrezione del GH è rappresentato dalla grelina. Non può legare questo specifico recettore senza subire una modificazione post-trascrizionale > L'acilazione post-traduzionale della grelina comporta l'aggiunta di un acido n-ottanoico o di un acido n-decanoico al terzo residuo di serina. Questa reazione è catalizzata dall'enzima GOAT (Ghrelin O-Acyltransferase). Grazie a questa modificazione riesce a legare in maniera specifica il recettore per GH.

Produzione della Grelina

2stomach oxyntic mucous -mucous layer fundus cardia corpus - parietal cells (HCI production) chief cells (pepsinogen) pylorus entero-endocrine cells (ECL, EC, D and X/A (ghrelin)) antrum mucous cells La grelina è prodotta dalle cellule X/A delle ghiandole ossintiche, abbondantemente presenti nello strato mucoso della regione del fondo dello stomaco. La grelina viene prodotta in piccole quantità in altre parti del tratto digestivo. Viene prodotto anche nel pancreas, nei neuroni della grelina nell'ipotalamo, nei glomeruli del rene e nelle cellule del sincizio-trofoblasto della placenta. Quest'ultima è un aspetto interessante (lo troveremo anche per quanto riguarda la leptina) dato che è una localizzazione strategica in un'ottica di comunicazione a livello di uno status energetico che si può verificare tra madre e feto.

Attività Biologiche della Grelina

ATTIVITA' BIOLOGICHE DELLA GRELINA 1 Appetite and food intake GH, ACTH, PRL release Cardiovascular effects 1 1 Gastric motility\ and modulation of I acid secretion Effects on endocrine and exocrine pancreatic secretion ( Effects on reproductive function - Ghrelin Stimulation of bone formation Effects on glucose and lipid · metabolism Modulation of cell proliferation Anti-inflammatory effects

1. La possibilità di segnalare a livello centrale la possibilità di incrementare l'appetito e quindi il food intake attraverso la stimolazione dei neuropeptidi (oressigenici) che svolgono direttamente questo ruolo.
2. Effetto a livello del tratto gastrointestinale dove viene incrementata la motilità gastrica e conseguentemente la secrezione acida.
3. Modula l'attività e il rilascio di altri ormoni: GH (regolazione del rilascio sia in maniera diretta che amplificando l'effetto del GH e RH dando origine ad una sorta di sinergia che determina un effetto molto più pronunciato in termini di rilascio), ACTH (ruolo di interazione con l'asse dello stress, legato alla produzione di cortisolo), rilascio della Prolattina.
4. Modulazione della funzionalità riproduttiva (intesa in senso di inibizione/downregolazione) soprattutto per quanto riguarda la secrezione di gonadotropine, quindi, ha la possibilità di 3 ghrelin-postive cellsimpattare determinando una riduzione nel rilascio degli ormoni sessuali, in modo particolare del testosterone.
5. Partecipa anche a livello del metabolismo (soprattutto dei carboidrati) perché l'esposizione alla grelina determina un chiaro aumento dei livelli plasmatici di glucosio, quindi, amplifica quello che è l'effetto iperglicemico che è legato a questa sua interazione con il GH.

LA GRELININA SI QUALIFICA COME UN ORMONE OREXIGENICO (capace di indurre l'appetito)

Aumento, a livello circolatorio, durante il digiuno e un repentino abbassamento dalla presenza di nutrienti nello stomaco. Il fatto che sia regolato velocemente dalla presenza di cibo all'interno dello stomaco fa pensare che la grelina svolga un ruolo molto importante sulla regolazione del pasto.

• Agisce sull'ipotalamo per stimolare l'alimentazione > la somministrazione centrale aumenta l'espressione ipotalamica di NPY (Neuro peptide Y, che rappresenta il target principale), questa azione prevede una sovraespressione e in questo caso c'è un ruolo molto importante anche nella stimolazione della trascrizione di questo neuropeptide che gioca un ruolo importante nel regolare il food intake e l'appetito. Parallelamente l'aumento dell'espressione ipotalamica comporta l'inibizione (sugli stessi circuiti) dell'alimentazione da parte della leptina e PYY3-36 (mediano il preocesso anorexigenico). Il PYY3-36 è un peptide molto importante nel controllo centrale dell'appetito. Quindi c'è una azione diretta e una, invece, che va a ridurre gli effetti mediati dagli ormoni contro-regolatori.
• Potenziale ruolo nella regolazione del peso corporeo a lungo termine (aumento dell'adiposità sostenuto per 1 settimana di trattamento) > Ci sono molti studi che indicano anche un coinvolgimento della grelina in un controllo che non è più a medio termine ma nella possibilità di intervenire nella regolazione a lungo termine del peso corporeo perché gli studi dimostrano come l'esposizione attraverso l'iniezione sistemica di grelina porta all'aumento nell'assunzione del cibo in molti modelli animali e nell'uomo stesso la somministrazione cronica induce un aumento del peso. Questo risultato è evidente in molti modelli animali. C'è poi anche un andamento dei livelli di grelina in funzione del peso corporeo dove molti dati suggeriscono come ci sia una relazione inversa, quindi, maggiore è il peso corporeo minore sono i livelli circolanti di grelina (osservati in modelli di obesità). Questo potrebbe indicare la presenza di un sistema regolatorio a feedback che riduce i livelli circolanti di grelina. Così come esistono dati sperimentali che dimostrano come, invece, ci sia un incremento dei livelli circolanti di grelina immediatamente dopo la perdita di peso importante. Ciò potrebbe essere una spia del fatto che potrebbe esserci, a seguito di una perdita importante, la facilità di riacquistare il peso in maniere abbastanza veloce e questo potrebbe essere strettamente legato ad un aumento dei livelli di grelina, che potrebbe rendere difficile per l'individuo il mantenimento del peso raggiunto.

La grelina aumenta la frequenza di attivazione dei neuroni NPY, AgRP, GABA e aumenta la produzione di AgRP/NPY (neurotrasmettitori). Il successivo rilascio di GABA riduce la frequenza di attivazione dei neuroni POMC (iperpolarizzazione). Risultato: attività dominante dei neuroni oressigenici.