Metabolismo delle basi azotate: sintesi di purine e pirimidine

Metabolismo delle basi azotate

Sintesi delle basi azotate

METABOLISMO DELLE BASI AZOTATESINTESI DELLE BASI AZOTATE .Processo complesso e energeticamente costoso .Dipende dalla presenza di: ·- aa (glicina, aspartato e glutammina) ·- coenzimi derivati dalla vit B9 ·- ribosio 5'-fosfato

Sintesi de novo delle purine

2Sintesi de novo delle PURINE ·Principalmente nel FEGATO e in misura minore nel cervello e nelle cellule del sistema immunitario ·Richiede 11 reazioni enzimatiche per la sintesi del primo nucleotide: INOSINAMONOFOSFATO (IMP) la cui base azotata è l'ipoxantina

3La prima delle 11 reazioni prevede la formazione di 5'-fosforibosil-1'- pirofosfato (PRPP) tramite il trasferimento del gruppo pirofosfato (PPi) dall'ATP al C1' del ribosio-5'-fosfato Reazione mediata dall'enzima Ribosio fosfato pirofosfochinasi (o PRPP sintetasi) L'enzima è inibito allostericamente dall'AMP e dal GMP

45.Successivamente si ha il trasferimento del gruppo amminico dalla glutammina al PRPP con formazione di 5'-fosforibosil-1'-ammina ·Reazione catalizzata dall'enzima PRPP ammidotransferasi, enzima allosterico stimolato da PRPPe inibito dall'IMP, AMP e GMP

6I CH2 H-C -NH3+ I CH2 1 H-C -NH3 1 COO- Glutammina COO- Glutammato O H H/OP ~P 1 OH Fosforibosilpirofosfato ammiAntracfaraci POCH2, 0 H2O PPi HH OH

7Nelle successive 9 reazioni si ha il completamento dell'anello purinico mediante l'intervento di diversi substrati e l'idrolisi di 5 molecole di ATP

87º 3º 8°, 9° 7 Formil- N N &C 4º - H2O, ATP si chiude l'anello '8C 11° 2C IN? 6° PN 10 2° Formil-tetraidrofolato 5° Glutammin

1. L'intera molecola di glicina viene aggiunta alla molecola in corso di formazione fornendo il C4, il C5 e I'N7 dell'anello purinico
2. Il formil-tetraidrofolato fornisce il C8
3. La glutammina fornisce I'N3
4. LA CO2 fornisce il C6
5. L'aspartato fornisce I'N1
6. Una seconda molecola di formil- tetraidrofolato fornisce il C2

Formazione di AMP e GMP dall'IMP

9 Aspartato, ATPDall'IMP, attraverso 2 vie distinte, si formano AMP e GMP Formazione di AMP(endoergonica) La trasformazione di IMP in AMP avviene mediante l'azione sequenziale di 2 enzimi:

• Adenilsuccinato sintetasi: catalizza l'aggiunta di 1 molecola di aspartato all'IMP con formazione di adenilsuccinato e consumo di 1 molecola di GTP
• Adenilsuccinato liasi: trasforma l'adenilsuccinato in AMP tramite rilascio di una molecola di fumarato

10Dall'IMP, attraverso 2 vie distinte, si formano AMP e GMP Formazione di GMP(endoergonica) La trasformazione di IMP in GMP avviene mediante 2 reazioni:

• L'IMP deidrogenasi (enzima NAD+-dipendente) catalizza l'ossidazione dell'ipoxantina a xantina con formazione di xantosina monofosfato
• L'enzima GMP-sintetasi tramite utilizzo di ATP trasferisce il gruppo amminico di una glutammina alla xantosina monofosfato con formazione di GMP

11N HN N N 1 Adenilsuccinato sintetasi R 5'-P IMP deidroger + aspartato + GTP + NAD+ + H2O Xantosina I (x + Glutammina + ATF NH2 N N N N 1 ib R 5'-P HN 2HN N Adenilsuccinato Isuccinato liasi

12NB: il GMP e l'AMP regolano reciprocamente le rispettive sintesi:

• L'ATP è richiesto per la produzione di GMP;
• Il GTP è necessario per la formazione di AMP

Sintesi de novo delle pirimidine

13Sintesi de novo delle PIRIMIDINE .Viene sintetizzato prima l'anello pirimidinico a partire da 1 molecola di glutammina, 1 molecola di aspartato e 1 molecola di CO2 .Successivamente l'anello viene legato al PRPP U 5C Aspartato 6 C

14·La prima reazione (tappa limitante) consiste nella condensazione della glutammina con una molecola di HCO3- con formazione di carbamilfosfato .Mediata dalla carbamilfosfato sintetasi II che è un enzima allosterico attivato dal PRPP ed inibito dall'UTP

15C-NH2 CH2 HCO3 2 ATP 2 ADP + Pi C-O- 1 CH2 1 + H 1

16·La successiva reazione prevede la condensazione tra il carbamilfosfato e l'aspartato con formazione del carbamilaspartato . Mediata dall'enzima aspartato transcarbamilasi

1718·Nelle successive 4 reazioni si ha la chiusura dell'anello e l'inserimento del PRPP con formazione dell'urindina monofosfato (UMP) la cui base azotata è l'URACILE .Si forma infine il nucleotide trifosfato (UTP) grazie all'idrolisi di 2 molecole di ATP attraverso il processo di interconversione dei nucleotidi

19.Il nucleotide contenente la CITOSINA si sintetizza a partire dall'UTP tramite trasferimento di un gruppo amminico dalla glutammina Citidilato sintetasi O N R 5'-trifosfato R Citid Uridina trifosfato (UTP)

Interconversione dei nucleotidi

20Interconversione dei nucleotidi ·La biosintesi degli acidi nucleici richiede che i nucleotidi siano presenti nella forma di nucleotidi TRIfosfati .Pertanto è necessario che i nucleotidi monofosfato vengano convertiti in nucleotidi difosfato e quindi trifosfato .Mediante reazioni reversibili di fosforilazione dove L'ATP è il donatore di gruppi fosfato

Vie di recupero delle basi azotate

21VIE DI RECUPERO DELLE BASI AZOTATE .Vie meno dispendiose e più rapide ·Dalla degradazione degli acidi nucleici si recuperano essenzialmente le purine .Il recupero delle pirimidine è invece meno efficiente e di scarso rilievo

22·I nucleotidi purinici vengono convertiti dalle 5'nucleotidasi in nucleosidi .Succesivamente le nucleosidasi separano la base azotata purinica dallo zucchero

23Le basi libere possono essere riutilizzate per la sintesi di nuovi nucleotidi grazie all'azione di: .Ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (HGPRT) che catalizza il legame tra ipoxantina (o guanina) e ribosio 5'-fosfato formando IMP o GMP .Alanina-fosforibosiltransferasi (APRT) che catalizza l'aggiunta del ribosio 5'-fosfato all'adenina, generando il nucleotide AMP

Degradazione delle basi azotate

24Degradazione delle basi azotate ·Da un punto di vista energetico le vie di degradazione delle basi azotate hanno una resa molto bassa .Il prodotto di degradazione delle purine è l'acido urico, un composto insolubile, il cui accumulo rappresenta un rischio per la salute umana

Degradazione delle purine

25Purine ·La degradazione dei nucleotidi purinici avviene principalmente nel fegato e coinvolge gli stessi E delle vie di recupero ·Le vie di degradazione dell'adenina e della guanina convergono nel metabolita comune xantina che viene successivamente ossidato ad acido urico e poi escreto con le urine

Degradazione delle pirimidine

26Pirimidine ·I nucleotidi pirimidinici vengono dapprima defosforilati a nucleosidi e poi processati con il conseguente rilascio di ribosio 1'-fosfato e pirimidine libere .Dalla degradazione delle pirimidine si formano: ·- CO2, H20 e NH4+(eliminato sotto forma di urea) ·- metaboliti come la 3-alanina dall'uracile e dalla citosina e il ß- amminoisobutirrato dalla timina che sono escreti nelle urine