Principi Generali sui Tumori: caratteristiche e meccanismi di invasione

PRINCIPI GENERALI SUI TUMORI

Caratteristiche delle cellule neoplastiche

• IMMORTALITÀ: si replicano per un tempo indefinito
• PERDITA DIPENDENZA DALL'ANCORAGGIO: non necessitano di ancorarsi ad una matrice = si possono staccare e sopravvivere nel torrente ematico (metastatizzazione)
• PERDITA INIBIZIONE DA CONTATTO: continuano a crescere in modo formando ammassi multistratificati ⇒ invasività
• PERDITA ORIENTAMENTO: crescono in modo disordinato per alterazioni del loro citoscheletro
• DIMINUITA NECESSITÀ DI FATTORI DI CRESCITA: sono in grado di crescere anche in presenza di bassissime concentrazioni di nutrienti = si producono fattori di crescita (stimolazione autocrina)
• RESISTENZA A STIMOLI TOSSICI: resistono a trattamenti chemioterapici per alterati pathways molecolari

Inizio della crescita cancerosa: Mutazioni

O A teorik ly de ma Kelly @ 2004

MUTAZIONI

• Oncogeni
• Oncosoppressori

Svincolo dal controllo replicativo e apoptotico Tessuto sottostante

Alterazioni genetiche nei tumori: oncogeni e oncosopressori

NORMALE- MUTATO

ONCOGENI

"Acceleratori" Le mutazioni ne fanno aumentare la funzione GAIN OF FUNCTION dominanti

ONCOSOPPRESSORI

"Freni" Le mutazioni ne fanno perdere la funzione LOSS OF FUNCTION recessivi

Alterazioni genetiche nei tumori: EFFETTI DELLE LESIONI

1- Regione regolativa Alterazioni QUANTITATIVE Quantità eccessive (oncogeni, es. myc o ciclina D) o assenza (oncosoppressori) di proteina normale

2- Regione codificante Alterazioni QUALITATIVE Quantità normale di proteina più attiva (oncogeni, es. RAS, erb) o meno attiva (oncosoppressori)

ONCOGENI: divisione in gruppi

Fattore di crescita EGF, PDGF, FGF 1) Recettore per fattore di crescita EGFrJePDGFr, RET 3) Trasduttori del segnale 2) plasmatica Proteine adattatrici ras RAS PI-3-chinasi STAT AKT MAP chinasi 4) Inibitori apoptosi Bcl2 Antiapoptosi Attivatori trascrizionali 2000000 Proteine del ciclo cellulare: inibitori dell'apoptosi 6) Cicline Ciclina D 5) Fattori trascrizione Myc Nucleo PROLIFERAZIONE

ONCOGENI: Riassunto

-Acquisto di funzione (gain of function): prodotto iper-espresso prodotto iper-funzionante - Effetto dominante

ONCOSOPRESSORI

. Geni la cui mancata attività all'interno della cellula favorisce la crescita tumorale. . L'alterazione nella struttura o nell'espressione di questi geni (inattivazione o mancata espressione) se è a carico di entrambi gli alleli determina perdita di funzione e fenotipo tumorale: genotipo recessivi.

ONCOSOPRESSORI: divisione in gruppi

GATEKEEPERS

controllano la proliferazione Funzioni: 1- regolazione negativa della proliferazione 2- regolazione positiva dell'apoptosi 6 THE GATEKEEPERS

CARETAKERS

controllano l'integrità del genoma Funzione: 1- controllo della DNA e riparazione del DNA corretta replicazione del

ONCOSOPRESSORI: Riassunto

• Perdita di funzione (loss of function)
• Inattivazione di entrambi gli alleli (in alcuni casi aploinsufficienza)
• Effetto recessivo (salvo i casi con prodotto alterato che funge da dominante negativo)

Promozione: Proliferazione

Artisans by Jauna Kelly. @ 2004. Tessuto sottostante INDUZIONE PROLIFERAZIONE Il tasso di crescita di un tumore dipende dalla frazione proliferante e dal rapporto tra produzione e perdita cellulari. Aumento delle cellule in divisione genera una massa tissutale (TUMORE) che aumenta di volume distruggendo gradualmente la normale organizzazione del tessuto ospite. Apporto ematico adeguato: La crescita dei tumori richiede la formazione di nuovi vasi sanguigni: Angiogenesi indotta da ipossia (HIF) delle cellule centrali del tumore 1 fornisce ossigeno e nutrienti 2le cellule endoteliali neoformate stimolano la crescita delle cellule tumorali adiacenti secernendo fattori di crescita pro-angiogenesi

Classificazione in base al comportamento biologico

In riferimento alle caratteristiche morfologiche delle cellule ed alle modalità di accrescimento e comportamento nei riguardi dei tessuti limitrofi e all'interno dell'organismo vengono suddivisi in:

Benigni

Ben differenziato. Il tessuto di origine è ben riconoscibile Aumento dimensioni generalmente con una certa regolarità fino ad arrivare ad uno stadio limite o regredire. Mitosi rare e normali. Espansiva. La massa tumorale è compatta. Comprimono i tessuti vicini senza infiltrarli. Non invasivo. Spesso "incapsulati" (adenomi) Compressione. Sintomi da iperfunzione Non recidivano se asportati bene. Non mortali.

Maligni

La struttura del tessuto di origine è perduta in vario grado così come il differenziamento delle singole cellule-anaplasia. Pleiomorfismo cellulare: forma e dimensioni non uniformi. Irregolare. Può essere lenta e poi improvvisamente rapida. Mitosi numerose e con forme abnormi Espansiva e invasiva. Lassi e senza capsula. Invasiva a livello locale e a distanza-metastasi. Distruzione dei tessuti per infiltrazione; disseminazione metastatica; cachessia. Possono recidivare. Mortali se non curati. Provocano cachessia

Diagnosi: 1) DIFFERENZIAMENTO E ANAPLASIA

Tutti i tumori benigni sono BEN DIFFERENZIATI I tumori maligni DEN DIFFEDEN7 PLN DIFFERENZIATI INDIFFERENZIATI Neoplasie anaplastiche ANAPLASIA è una caratteristica dei tumori maligni ed è caratterizzata da una serie di ASPETTI morfologici e funzionali:

• PLEIOMORFISMO
• MITOSI
• STRUTTURA TISSUTALE
• DIFFERENZIAMENTO FUNZIONALE

Diagnosi: 1) DIFFERENZIAMENTO E ANAPLASIA

Aspetti morfologici dell'anaplasia (cellula anaplastica, maligna)

Pleiomorfismo Marcata variazione di forma e volume cellulare Cellule giganti Nuclei ingrossati e ipercromici (scuri) Aumentata quantità di DNA Mitosi Elevato numero di mitosi e fusi mitotici atipici Struttura Tissutale Mancanza di orientamento, le cellule crescono in modo disorganizzato senza presenza di una architettura definita, perdita di polarità e orientamento Differenziamento Funzionale Mancanza di attività funzionale specializzata

Diagnosi: 2) VELOCITA' DI ACCRESCIMENTO

La velocità di accrescimento è correlata al livello di differenziamento I tumori benigni crescono LENTAMENTE I tumori maligni per la maggior parte crescono RAPIDAMENTE I parametri coinvolti nella velocità di crescita sono:

• durata del ciclo cellulare
• indice mitotico: numero di cellule checontemporaneamente sono nel pool replicativo.

Invasione e Metastasi

Tutte le neoplasie iniziano come LESIONI MICROSCOPICHE IN SITU (non superano la membrana basale, CARCINOMA IN SITU) 1 Le cellule cancerose invadono i tessuti circostanti e i vasi Attivata Angiogenesi ⇓ invasività 2 Le cellule sono trasportate in siti a distanza 3 Le cellule invadono nuovi tessuti lontani

Diagnosi: 3) INVASIONE LOCALE

Le cellule neoplastiche devono sviluppare molte facoltà per poter invadere e poi metastatizzare, devono riuscire a superare la membrana basale. Questo processo richiede rottura e penetrazione (triade funzionale):

• ADESIONE: espressione di molecole di adesione (integrine, caderine, selectine). La cellula neoplastica si ancora alla membrana basale.
• LISI della membrana basale: secrezioni di proteasi (enzimi proteolitici)
• MOTILITÀ: espressione di nuove molecole di adesione per ancoraggio delle cellule alla matrice extracellulare mediata dalla fibronectina. La migrazione delle cellule verso i vasi è stimolata da fattori di mobilità autocrini Le cellule maligne acquisiscono la capacità di superare la membrana basale e di spostarsi per chemiotassi

Diagnosi: 4) METASTASI

Dal greco dal gr. μετάστασις «spostamento», comp. di μετα- «meta-» e tema di Ίστημι «porre, collocare»: capacità delle cellule maligne di colonizzare un organo non contiguo Disseminazione spontanea di cellule neoplastiche dalla sede primitiva. Segue 4 vie principali:

1. Diffusione per contiguità: crescita diretta nei tessuti adiacenti;
2. Diffusione per via linfatica: lungo i vasi linfatici fino a linfonodi;
3. Diffusione per via vascolare: diffondono attraverso le vene chehanno una parete meno spessa delle arterie;
4. Diffusione transcelomatica: tumori della cavità addominale si diffondono attraverso la cavità peritoneale e pleurica.

I NUMERI DEL CANCRO IN ITALIA 2019

EPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI Aiem AIRT 0 -- PRSSI ®

Epidemiologia dei tumori: Generalità

100 17.9% 90 Altre cause di morte .1% Omicidi - 1.4% Suicidi 80 - 4.5% Incidenti 6.9% Malattie respiratorie 70 60 - 22.3% Tumori Percentuale 50 40 30 - 46% Malattie cardiovascolari 20- 10- 0 Epidemiologia dei tumori: studio della distribuzione delle varie forme di tumore nelle diverse (etnie, età, abitudini) popolazioni è utile per mettere in relazione particolari condizioni ambientali, razziali (ereditarie) e culturali con l'insorgenza di neoplasie maligne. Si possono inoltre avere informazioni sulla eziologia (cause). Il cancro è la seconda causa di morte nei paesi occidentali (22,3 %) con un alto sviluppo socio-sanitario.

Tumori: Quali sono le cause?

MALATTIA MULTIFATTORIALE: -fattori genetici -fattori ambientali Sostanze chimiche - Luogo dove si vive - Luogo dove si lavora - Abitudini personali - Cibo Alcuni virus o batteri Radiazioni Eredità Dieta Ormoni Artwork by Jeanne Kelly. @ 2004.

Tumori: Quali sono le cause?

FIGURA 28.1 Le princi- pali cause dei tumori uma- ni. (Riprodotta con autoriz- zazione da [53, 115].) ADDITIVI ALIMENTARI PRODOTTI INDUSTRIALI ALCOL FARMACI TABACCO INFEZIONI RADIAZIONI IONIZZANTI ? OCCUPAZIONI LAVORATIVE RADIAZIONI ULTRAVIOLETTE COMPORTAMENTO SESSUALE E RIPRODUTTIVO INQUINAMENTO DIETA

Epidemiologia dei tumori: Fattori geografici ed ambientali

Regioni di maggiore incidenza UK: polmone Giappone: ca stomaco CANADA: Leucemie US: ca colon CINA: fegat o BRASILE: ca cervicale Artwork by Jeanne Kelly: @ 8004. AUSTRALIA: ca della pelle

Epidemiologia dei tumori: Incidenza cancro alla pelle/raggi UV

alta INCIDENZA CANCRO DELLA PELLE Rappresenta il tipo di tumore che sta aumentando piu rapidamente nel mondo Dallas Pittsburgh Detroit bassa maggiore minore Esposizione annuale al sole (raggi UV)

Epidemiologia dei tumori: Ruolo dell'attività lavorativa

Tabella 8-3. CANCRI OCCUPAZIONALI

SEDI DELLA NEOPLASIA AGENTI O GRUPPI DI AGENTI DOCUMENTATE NELL'UOMO IMPIEGO USUALE O OCCASIONALE

Arsenico e suoi composti Polmone, cute, emangiosarcoma Sottoprodotti derivati dalla fusione dei metalli. Componenti di leghe, dispositivi elettrici e materiali semiconduttori, farmaci e erbicidi, fungicidi e bagni per animali

Asbesto Polmone, mesotelioma; tratto gastrointestinale (esofago, stomaco, grosso intestino) Ampiamente utilizzato in passato per l'elevata resistenza al fuoco, al calore e all'attrito; tuttora presente in alcuni edifici ed in prodotti tessili resistenti al fuoco, materiali soggetti ad attrito (ad esempio guarnizione di freni), sostanze impiegate per isolare e ricoprire tetti e pavimenti.

Benzene Leucemie, malattia di Hodgkin Componente principale dell'olio per illuminazione. Benchè il suo uso come solvente venga scoraggiato, esso viene ugual- mente impiegato per la produzione di stampe e litografie. vernici, rivestimenti in gomma, solventi per lavaggi a secco, adesivi, rivestimenti e detergenti. Un tempo ampiamente impiegato come solvente e fumigante.

Berillio e suoi composti Polmone Combustibili per missili e veicoli spaziali. Utilizzato per irrobu- stire leghe metalliche leggere applicate in campo aerospa- ziale e per la produzione di reattori nucleari.

Cadmio e suoi composti Prostata Impiegato per la produzione di coloranti gialli e sostanze fosfo- rescenti. Presente in leghe per saldatura. Utilizzato per la costruzione di batterie, come lega, per la placcatura di metal- li e per rivestimenti.

Composti del cromo Polmone Ossido di etilene Leucemia Composti del nichel Naso, polmone Rivestimenti di nichel. Componente di leghe del ferro, cerami- che e batterie. Sottoprodotto della saldatura ad arco dell'ac- ciaio inossidabile. Radon e suoi prodotti di Polmone decadimento Derivato dal decadimento di minerali contenenti uranio. Può rappresentare un serio pericolo per chi lavora nelle cave o come minatore nel sottosuolo. Cloruro di vinile Angiosarcoma, fegato Refrigerante. Monomero dei polimeri vinilici. Presente in adesi- vi e prodotti plastici. Un tempo utilizzato come propellente inerte per aerosol nei contenitori pressurizzati. Componente di leghe metalliche, vernici, coloranti e conser- vanti. Impiegato per il trattamento di frutta. Costituente dei carbu- ranti per razzi e utilizzato per la sintesi di sostanze chimiche, di fumiganti per generi alimentari e di prodotti tessili, e per la sterilizzazione di materiale ospedaliero.