Agentes antimicrobianos: mecanismos de acción y resistencia en biología

Introducción a los Agentes Antimicrobianos

Agentes antimicrobianos: Mecanismos de Acción y resistencia

• Historia de antibióticos
• Importancia de antibióticos en el tratamiento de infecciones
• Desafios actuales: resistencia bacteriana

Terminología en Farmacología

Terminología

• Farmacodinamia: (ADME) Absorción, Distribución, Metabolismo, Excreción
• Farmacocinética: mecanismo de acción de fármacos en el organismo. Ej: en AINES, se inhiben las ciclooxigenasas.
• Espectro antibacteriano: gama de actividad de un antimicrobiano ante bacterias

Espectro Antibacteriano

• Amplio espectro: inhibe variedad de bacterias gram + y gram -
• Corto espectro: activo frente a una variedad limitada de bacterias

· El antibiótico recetado dependerá de las características del paciente y de la bacteria · La primera contraindicación sería una hipersensibilidad (alergia) · Los betalactámicos son de 1ra elección por ser de amplio espectro, ejemplos de corto espectro serían los macrólidos

• Actividad bacteriostática: concentración de un antimicrobiano que inhibe el crecimiento de un moo.

· Se determina in vitro probando una concentración estandarizada frente a una serie de diluciones del antimicrobiano · La menor concentración que inhibe el crecimiento del moo recibe la denominación de concentración mínima inhibidora (CMI)

• Actividad bactericida: concentración de un antimicrobiano que destruye el microorganismo a prueba

· Se determina in vitro exponiendo una concentración estandarizada de moos frente a una serie de diluciones del antimicrobiano en cuestión · Menor concentración inhibitoria del 99.9% de la población recibe la denominación de concentración mínima bactericida (CMB)

• Antibiograma: se hace con petri dish en sangre agar. Dependiendo del halo, especie y diámetro, la susceptibilidad y resistencia a diferentes tipos de antibióticos.

Combinaciones de Antibióticos

• Combinaciones de antibióticos: utilizados para · ampliar el espectro antibacteriano por tratamiento empírico o infecciones polimicrobianas · prevenir la aparición de microorganismos resistentes durante el tratamiento · Conseguir un efecto destructor sinérgico: no en el mismo nivel de inhibición. Ej: BLA's (inhibe construcción de peptidoglucano) y macrólidos (síntesis proteica)
• Sinergia antibiótica: combinaciones de dos antibióticos que poseen una mayor actividad bactericida cuando se emplean juntos en comparación con la actividad de cada antibiótico
• Antagonismo antibiótico: combinación de antibióticos en la que la actividad de uno interfiere con otro (la suma de la actividad en conjunto es menor que la del farmaco individual)
• B- Lactamasa: enzima que hidroliza el anillo b-lactámico en la clase de antibióticos betalactámicos, inactivando el antibiótico. Penicilinasas, cefalosporinasas, carbapenemasas.

Historia de los Antibióticos

Historia de los antibióticos

• 1935: descubrimiento del colorante prontosil que protege a ratones fre+nte a infecciones sistémicas estreptocócicas y que era curativo en pacientes afectos de dichas infecciones.

*Se descubre que el prontosil se desdobla del cuerpo y libera sulfonamida de p-aminobenceno (tenía actividad antibacteriana). Primera sulfamida.

• 1928: Alexander Fleming 1ro en reconocer que el hongo Penicillium notatum, que prevenía la multiplicación de estafilococos.

*Preparó un concentrado a partir de un cultivo de este hongo y pudo demostrar la actividad antibacteriana y la ausencia de toxicidad del primer antibiótico- la penicilina

• 40s y 50s: desarrollo de estreptomicinas y tetraciclinas, seguido rápidamente por el desarrollo de aminoglucósidos, penicilinas semisintéticas, cefalosporinas, quinolonas y otros antimicrobianos.

*Aumentaron en gran medida la gama de enfermedades infecciosas que podían prevenirse o tratarse

• Años recientes: clases nuevas de agentes, cetólidos (telitromicina), glicilciclinas (tigeciclinas), lipopéptidos (daptomicina), estreptograminas (quinupristina-dalfoprsitina), y oxazolidinonas (linezolid)

Mecanismos de Acción de los Antibióticos

Mecanismos de Acción

1. Inhibición de la síntesis de la pared celular: amplio espectro, incluyen las penicilinas, cefalosporinas, monobactams y carbapenems
2. Inhibición de la síntesis de proteínas: por subunidades 50s y 30s. Aminoglucósidos (bacilos gram-, subunidad 30s), tetraciclinas y macrólidos (para px alérgicos a penicilinas, bacteriostáticos, subunidad 30s, ej neomicina de treda/nefrotóxico)
3. Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos: Quinolonas (ciprofloxacina, tuberculosis)
4. Antimetabolitos: Sulfamidas, trimetoprima (infecciones pediátricas, ej: bactrim)

Síntesis de la Pared Celular

Síntesis de la pared celularis - No todo

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Inhibición de la Síntesis de la Pared Celular

Inhibición de la Síntesis de la Pared Celular

• Mecanismo más común de la interferencia en la síntesis de la pared celular bacteriana · Incluye B- lactámicos · vancomicina, daptomicina, bacitracina · Antimicobacterianos: isoniazida, etambutol, cicloserina y etionamida

B-LACTÁMICOS

*Recapitulando:

· Principal componente de la pared celular bacteriana- peptidoglucano · Cadena de 10-65 residuos disacáridos de Nam y Nag

1/3 de bacterias de ablesos periapicales son producto de Betalarta maras

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Isoniazida Etambutol Cicloserina Etionamida

E Inhibición Replicación del ADN Quinolonas Metronidazol Clofazimina Bacitracina Polimixina Daptomicina

Sintesis del ARN Rifampicina Rifabutina

ADN ARNm-> Ribosomas

Antimetabolitos Sulfamidas Dapsona Trimetoprima Ácido para-aminosalicilico

Síntesis de proteínas (ribosoma 50S) Cloranfenicol

Síntesis de proteínas (ribosoma 30S) Aminoglucósidos Tetraciclinas Tigeciclina Macrólidos Clindamicina Linezolid Quinupristina/ dalfopristina Telitromicina Cefalosporinas el ribosoma 305 bosoma 305 y previenen la proteinas en el ribosome 505 il ribosoma 505 Causa la despolarización de la membrana citoplasmática, lo que da lugar a la desestructuración de los gradientes de concentración iónica Bacitracina Inhibe la membrana citoplasmática bacteriana y el movimiento de los precursores del peptidoglucano Inhiben las membranas bacterianas Inhibe la sintesis del ácido micólico

· Estas cadenas se entracruzan con puentes peptídicos que crean una malla rígida que recubre la bacteria · La construcción de las cadenas y el entrecruzamiento están catalizadas por enzimas específicas que son miembros de una gran familia de serina proteasas (transpeptidasas, transglicosilasas, etc) · También incluye a las PBPs, dianas de los B-lactámicos

• Cuando las bacterias en crecimiento quedan expuestas a estos antibióticos, se unen al PBP específico de la pared celular bacteriana e inhibe el ensamblaje de las cadenas de peptidoglucano
• Así, activando autolisinas que degradan la pared celular, dando lugar a la muerte de la célula bacteriana

Mecanismos de Resistencia Bacteriana

• Mecanismos de resistencia de bacteria a B-lactámicos

1. Impedir unión entre antibióticos y PBPs diana *(gram -, pseudomonas por ejemplo. Tienen una membrana externa, requiere porinas para el paso de los antibióticos, estas pueden modificarse)
2. Modificación de unión antibiótico-PBP
3. Hidrólisis del antibiótico por b-lactamasas

Beta Lactamasas

Beta lactamasas

• enzimas producidas por bacterias para destruir el fármaco y crear resistencia
• Existen 200 b-lactamasas descritas
• Algunas son específicas (carbapenemasas, penicilinasas) y otras de amplia gama de actividad para inactivar la mayoría de los antibióticos b-lactámicos
• Se separan en 4 clases: A-D
• Clase A: SHV-1 y TEM-1 son las mas comunes en bacilos gramnegativos como Escherichia, Klebsiella con actividad mínima frente a cefalosporinas
• Hay sencillas mutaciones en genes que codifican estas enzimas que son: B-lactamasas con actividad frente a todas las penicilinas y cefalosporinas, tienen mejor adaptabilidad y resistencia
• BLEE: Blactamasas con espectro extendido. Transfieren sus genes de un moo a otro

Beta Lactamasas en Bacilos Gram Negativos

Beta lactamasas en bacilos gram - - > diversidad de enzimas

B-lactamasas plasmidiales (grupo A)

• Enzimas TEM-1, TEM-2, SHV-1, resistentes a amoxi y cefalosporinas de 1 gen, antagonizados por inhibidores: · E. coli · K. pneumoniae · H. Influenzae · H. gonorrhae

B- lactamasas plasmidiales- grupo A (hospitalarias)

• Mutaciones complementarias sobre sitio activo, aumentan espectro enzimático. Enzimas BLEE, antagonizables por inhibidores · E. Coli · K. Pneumoniae

B-lactamasas cromosomales (Grupo C)

• Mutaciones desregulan síntesis, hiperproducción, aumento de espectro, no antagonizables por inhibidores · Pseudomonas aeruginosa · Enterobacter · Cirrobacter Freundil · Serratia

*Penicilinas se dividen en naturales y sintéticas *Cefalosporinas se clasifican por generación por espectro frente a gram -

Penicilinas

Penicilinas

• Antibióticos muy eficientes con toxicidad extraordinariamente bajas · Compuesto básico de un ácido orgánico con un anillo b-lactámico, obtenido de cultivo de Penicillium chrysogenum · Hongo crece por un proceso de fermentación, produciendo grandes cantidades del ácido 6-aminopenicilánico (fusión de anillo B-lactámico y anillo tiazolidínico) · Modificación bioquímica de este elemento puede crear: mayor resistencia a los ácidos estomacales, mejor absorción intestinal, resistencia a las penicilinasas o espectro amplio.

Antibióticos Espectro de actividad