Trasplante de Precursores Hematopoyéticos, apuntes universitarios de Biología

BASES DEL TRASPLANTE HEMATOPOYÉTICO

Un poquito de historia

Pasando!

El trasplante hematopoyético nace entre guerras, por una propuesta por parte de los gobiernos de los países aliados para desarrollar estrategias de tratamiento en caso de exposición a agentes tóxicos por parte del enemigo.

Se desarrolla en torno a los años 50-60, primero en modelos animales, hasta avanzar en los primeros trasplantes en humanos. Los primeros trasplantes en humanos tuvieron resultados lamentables, no por la recidiva de la enfermedad de base, sino de otra complicación que en aquel momento se desconocía (rechazo), pero que empieza a ser menos severa en el momento en el que se introducen los inmunosupresores.

Los primeros inmunosupresores fueron los inhibidores de la calcineurina, casi en 1980. A partir de este momento, el pronóstico y los resultados de los trasplantes mejoran considerablemente, comenzando a realizarse trasplantes de formas habitual.

Concepto de Trasplante Hematopoyético

"Trasplante hematopoyético: proceso por el que se restaura una hematopoyesis y/o linfopoyesis normal mediante la infusión de progenitores hematopoyéticos" - Rappeport

ADVERTENCIA

1. Lo añadido en cursiva es de otros años o del manual.
2. Tema que parece de seminario pero es algo lioso. No sigue la estructura del Power Point, pero he intentado estructurarlo lo más claro posible. Os iré dando indicaciones para que quede lo mas claro posible.

ÁNIMO Y DISFRUTEN! !

En el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) no se trasplanta la medula ósea como tal, sino progenitores hematopoyéticos con capacidad de generar una hematopoyesis completa (stem cells y precursores). Además, el termino TPH ha sustituido al de trasplante de médula ósea porque los progenitores pueden obtener de diversas fuentes como la médula ósea, la sangre periférica y la sangre del cordón umbilical.

SE BASA EN DOS GRANDES PILARES:

• Acondicionamiento (punto 8): administración de quimioterapia o radioterapia antes del trasplante con una doble finalidad:

o Destruir células tumorales. o Inactivar el sistema inmune: el objetivo es evitar el rechazo.

• Infusión de progenitores hematopoyéticos -> OBJETIVO: restablecer la hematopoyesis sana. A pesar de este rescate hematopoyético, existirá un período de aplasia medular (2-3 semanas) hasta que las células infundidas implanten y comiencen a producir células sanguíneas.

o Aparte de los PH también se infunden células accesorias: Linfocitos T responsables del efecto EICH/EICL (punto 5).

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Infusión de progenitores hematopoyéticos

OBJETIVO: restablecer la hematopoyesis sana y completa.

TIPOS DE TRASPLANTES: En función del individuo de donde se obtienen los PH

• Autólogo: Obtenemos los progenitores del propio paciente.
• Alogénico: Obtenemos los progenitores de un donante con un HLA compatible.

o Donante emparentado: Hermano o familiar. o Donante no emparentado: Proveniente de un registro.

AUTÓLOGO ALOGÉNICO MORTALIDAD (EICH) + RECAÍDAS +++ +

• Singénico: Obtenemos los progenitores de un individuo genéticamente idéntico (gemelos idénticos)

TIPOS DE FUENTES PARA OBTENER LOS PH

• Fuentes principales: En función del lugar de obtención de los PH.

o Médula ósea (MO) o Sangre periférica (SP)

• Fuentes alternativas (punto 6)

o Sangre del cordón umbilical (SCU) o Trasplante haploidentico

ESQUEMA DE TRASPLANTE ALOGÉNICO (emparentado o no)

.D .D ·D .HSCT .A .A ·A ·A ·A .D ·D .D .D ·D .D .A .A .A .D ·A .D .D .D 2 2) Una vez administrada, rescatamos el funcionamiento de la hematopoyesis y de la linfopoyesis con progenitores hematopoyéticos sanos que van a suplir y sustituir la hematopoyesis del paciente. Durante un periodo de tiempo corto, pueden coexistir hematopoyesis del donante con una cantidad variable de hematopoyesis del receptor. A este periodo lo llamamos de quimera o quimerismo mixto, a partir del cual se pasa al quimerismo completo que es nuestro objetivo.

Mayor mortalidad que el autólogo (riesgo de rechazo y de EICH): Se reserva para pacientes cuyo riesgo de recaída es mayor, ya que estamos seguros de que el injerto no contiene células tumorales.

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1) Administramos QT y/o RT mieloablativa (destruye la hematopoyesis del receptor), marcada en rojo, donde hay células tumorales, habitualmente leucémicas que es la indicación principal 1 ++++

ESQUEMA DEL TRASPLANTE AUTÓLOGO

.A .A .A ·A .A .HSCT .A .A ·A ·A ·A ·A .A ·A ·A ·A .A .A. ·A A .A .A .A 1) Obtenemos los progenitores hematopoyéticos del paciente.

2) Administramos QT y/o RT mieloablativa para destruir la médula y las células enfermas.

3) Administramos los progenitores hematopoyéticos que habíamos obtenido previamente del paciente.

Por tanto, en el caso del trasplante autólogo, para lo que administramos progenitores hematopoyéticos es para poder administrar dosis altas de QT y/o RT porque se sabe que los tumores quimiosensibles cuanto más sea la dosis de QT administrada, mejor es la calidad de la respuesta.

En este caso, en la QT previa al TPH (de acondicionamiento) combinamos fármacos cuya toxicidad limitante de dosis sea la mielotoxicidad. De esta mielotoxicidad podemos rescatar al paciente infundiéndole sus propios PH.

Mayor tasa de recaídas que el trasplante alogénico (el injerto puede contener células tumorales). Se da en pacientes que tienen menor riesgo de recaídas, ya que no tiene riesgo de rechazo ni de EICH.

CONCEPTOS DE INMUNOLOGÍA

Tolerancia central

El sistema inmunológico aprende a Reconocer y tolerar lo propio (tolerancia central). Reconocer y rechazar lo haploextraño.

La tolerancia central se adquiere fundamentalmente en el timo. En el timo, lo que ocurre es que:

• Los linfocitos autorreactivos (que serían capaces de generar enfermedades autoinmunes) -> Apoptosis.
• Los linfocitos no reactivos (no le sirven de nada al sistema inmune) > Apoptosis.

Cuando los linfocitos son capaces de llevar a cabo una interacción con el HLA propio generarán respuesta inmune frente al HLA extraño, por lo que son los que se van a seleccionar.

En este proceso de tolerancia centra, los linfocitos aprenden a reconocer los antígenos unidos al CMH.

¡Esto es Esparta!

Sistema HLA

HLA son las siglas de "Antígenos Leucocitarios Humanos". Es un sistema de proteínas de membrana que tiene una función por la cual las células van a presentar péptidos en Página 3 | 16forma lineal a los linfocitos T. Si nuestras células no tuvieran HLA, nuestros linfocitos T no serían capaces de reconocer nada sobre ellas. Nos referimos a CMH cuando queremos hablar del HLA de otra especie que no sea la humana. Su regulación tiene origen en el cromosoma 6. Podemos distinguir:

HLA-I HLA-II Tipo de péptido Origen endógeno Origen exógeno del antígeno Fabricados en el RER de la misma célula que los presenta. Captados del exterior por la célula que los presenta, mediante un fagosoma. Células que lo expresan Células con capacidad de sintetizar proteínas (nucleadas). Todas excepto: - Glóbulos rojos - Sincitiotrofoblastos - Células presentadoras de antígenos (células dendríticas, macrófagos, linfocitos B) - Linfocitos T activados Estructura 1 cadena a (propiamente perteneciente al sistema HLA) + Cadena 32 microglobulina (no tiene por que pertenecer siempre al sistema HLA, común a otras proteínas) 2 cadenas a HLA + 2 cadenas ß Moléculas HLA-A, HLA-B y HLA-C HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR

Como tenemos 2 cromosomas 6, las moléculas que vamos a analizar son A, B, C y DR1 (DP y DQ no varían mucho el pronóstico) por duplicado, uno que va a proceder del cromosoma materno y otro del cromosoma paterno, es decir, 8 alelos.

Por definición, somos haploidénticos, es decir, compartimos un haplotipo con cada uno de nuestros progenitores y con cada uno de nuestros descendientes.

En cuanto a nuestros hermanos, las opciones serían:

A B BC ♂ D AD BD UTILIDAD DEL HLA -> PROCESAMIENTO ANTIGENICO Su utilidad radica en la capacidad que otorga al sistema inmune de hacer presentación de antígeno, ya sea de antígenos externos al organismo o internos.

Cuanto más parecidos, es decir, más componentes del HLA compartan donante y receptor, menor respuesta inmunológica se producirá y viceversa. Las disparidades DQB1 y DPB1 no varían mucho el pronóstico. Cualquier disparidad en A, B, C o DRB1 va a aumentar el riesgo de EICH y, por tanto, la mortalidad del procedimiento.

En sujetos histocompatibles (8 alelos iguales) ampliamos el número de alelos que estudiamos, para confirmar si son iguales hasta en 10 alelos (DQB1) o 12 (DPB1). Cuanta más identidad, menos riesgo de EICH.

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♀ · Hermano compatible -> Comparte ambos haplotipos: 25% · Hermano incompatible -> No comparte ningún haplotipo: 25% · Hermano haploidéntico -> Comparte un haplotipo: 50% C AC Origen Linfocitos T inmaduros del timo (timocitos)

Aloinmunidad

En condiciones normales, el receptor del linfocito T va a ser capaz de reconocer el CMH propio unido a un péptido si este péptido también es propio y no habría reactividad. Por lo contrario, si que habría reactividad cuando el péptido es extraño, y se generará un efecto citotóxico.

Lo que se consideraría patológico sería una autorreactividad, es decir, que se reconozca como extraño los antígenos del HLA propios y se provoque reacción.

Cuando se somete a un linfocito a un CHM extraño con un alopéptido, se va a comportar de la misma situación que en condiciones normales (provocando citotoxicidad) > Respuesta aloinmune. Lo mismo que cuando el CMH propio presenta al alopéptido extraño. Esto último no lo he entendido del todo bien a pesar de haber oído 30 veces la grabación y haber mirado en manuales.

Para entenderlo mejor: La aloreactividad es un fenómeno inmunológico complejo que conduce al rechazo de un injerto en el marco de un trasplante de un órgano o tejido. Es una respuesta inmune a los antígenos no propios de miembros de la misma especie. Dos tipos principales de aloantígenos son los antígenos del grupo sanguíneo y los antígenos de histocompatibilidad. El alorreconocimiento puede ser:

• Tipo directo de las moléculas incompatibles presentadas por las células presentadoras de antígeno (CPA) del donante.
• Tipo indirecto, donde se presentan los aloantígenos del donante por parte de las CPA del receptor que, previamente, las han procesado.

En cualquier caso, la célula principal en todo el proceso parece ser la célula T helper (Th) CD4+ del receptor que se activa y genera una serie de citocinas que, según el tipo de estímulo, pueden favorecer una alorrespuesta frente al injerto de tipo celular o de tipo humoral.

En definitiva, el sistema inmunológico está preparado para reconocer y respetar lo propio y para reconocer y atacar lo extraño, sin embargo, no todos los linfocitos tienen una capacidad alorreactiva, sino que cada linfocito potencialmente puede tener esa capacidad frente a una gama de péptidos.

Esto precisamente es lo que explica la evolución de un paciente tras un trasplante alogenico. Cuando infundimos los progenitores hematopoyéticos de un donante, también infundimos una gran cantidad de linfocitos del donante y muchos de ellos van a ser capaces de reaccionar frente a los órganos y tejidos del receptor, provocando un daño citotóxico.

Órganos diana HÍGADO, PIEL Y TUBO DIGESTIVO

A este efecto citotóxico que producen los linfocitos alorreactivos del donante en el cuerpo del receptor se le conoce como ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUÉSPED (EICH) o ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA RECEPTOR.

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