Generalidades de genética, malformaciones congénitas y genética del desarrollo

Generalidades de Genética

Genotipo vs. Fenotipo

• Genotipo: Es la composición genética de un individuo en un locus particular o conjunto de loci. Por ejemplo, si un individuo tiene dos alelos para un gen, A1 y A2, su genotipo podría ser A1A1, A1A2, o A2A2.
• Fenotipo: Es la manifestación observable o clínica del genotipo. Puede incluir rasgos físicos, bioquímicos, conductuales o una enfermedad.

Ejemplo: En la anemia de células falciformes:

• Genotipo: HbS/HbS
• Fenotipo: Enfermedad con hemoglobina S que causa eritrocitos falciformes.

Homocigoto, Heterocigoto, Heterocigoto Compuesto y Hemicigoto

• Homocigoto: Individuo con dos alelos idénticos para un gen (ej. A1A1 o A2A2).
• Heterocigoto: Tiene dos alelos diferentes para un gen (ej. A1A2).
• Heterocigoto compuesto: Tiene dos alelos mutantes diferentes de un mismo gen (ej. una mutación puntual en un alelo y una deleción en el otro).
  • Común en enfermedades recesivas como fibrosis quística.
• Hemicigoto: Hace referencia a varones respecto a los genes ligados al cromosoma X, ya que sólo tienen una copia de este cromosoma (ej. XY). Si tienen una mutación en un gen del X, expresarán la enfermedad.

Conceptos Genéticos Fundamentales

Concepto Definición breve Genoma Conjunto completo del DNA contenido en una célula; incluye todos los genes y secuencias regulatorias. DNA (ADN) Molécula que contiene la información genética codificada en secuencias de Gen Unidad funcional de información hereditaria; codifica proteínas o ARN Locus Posición física específica de un gen en un cromosoma. Alelo Variante o forma alternativa de un gen en un mismo locus. Cromosoma Estructura en forma de bastón compuesta de DNA y proteínas, que contiene homólogo Cromosoma Par de cromosomas (uno del padre y uno de la madre) con los mismos genes en el mismo orden. Autosomas 22 pares de cromosomas no sexuales, iguales en hombres y mujeres. Cromosomas Par 23: XX en mujeres, XY en hombres; determinan el sexo. Cariotipo Conjunto completo de cromosomas de una célula, ordenados por tamaño y Célula somática Cualquier célula del cuerpo excepto las germinales; tiene 46 cromosomas. Célula germinal Célula precursora de gametos (óvulos o espermatozoides); contiene 23Citogenética Estudio de los cromosomas: su número, estructura y herencia. Mapa génico Representación de la localización de genes a lo largo de los cromosomas. Homocigoto Individuo con dos alelos idénticos en un locus dado. Heterocigoto Individuo con dos alelos diferentes en un mismo locus.

Genealogías: Árbol Genealógico y Pedigrí

Ejemplo simplificado

1. Árbol genealógico clásico CSS Copiar código Juan - María │ Luis Ana Pedro Se apuntan nombres y lazos de parentesco, sin indicar enfermedades.

Pedigrí genético

• hombre sano, mujer sana
• hombre afectado por la enfermedad & mujer portadora asintomática
• Flecha (-) marcaría al probando
• Con este pedigrí puedes ver de un vistazo:
• Quien hereda el rasgo
• Quién puede ser portador (@).
• Patrón de transmisión (autosómico dominante, recesivo, ligado al X, ... ).

Patrones de la Herencia de las Enfermedades Monofónicas

Herencia Autosómica Dominante (AD)

Características:

• Solo se necesita una copia mutada del gen para manifestar la enfermedad.
• Afecta por igual a hombres y mujeres.
• Se transmite de una generación a la siguiente (transmisión vertical).
• Los individuos afectados suelen tener al menos un padre afectado.
• Un individuo afectado tiene 50% de probabilidad de transmitir el alelo mutado a cada hijo.

Ejemplos de enfermedades:

• Enfermedad de Huntington
• Síndrome de Marfan
• Neurofibromatosis tipo 1
• Acondroplasia
• £ Hipercolesterolemia familiar

Ejemplo de árbol genealógico: markdown Copiar código │ ─Interpretación: • El padre está afectado, la madre ( es sana. · Uno de los hijos está afectado ), el otro no ( ). • Probabilidad de heredar el gen mutado: 50%.

Herencia Autosómica Recesiva (AR)

puede transferirse de familiares que procrean juntos Características:

• Se requieren dos copias mutadas (una de cada progenitor) para desarrollar la enfermedad.
• Afecta por igual a hombres y mujeres.
• Padres de un niño afectado suelen ser portadores asintomáticos.
• Mayor frecuencia en consanguinidad.
• Patron de transmisión horizontal: suele haber hermanos afectados, pero padres sanos.

Ejemplos de enfermedades:

• Fibrosis quística
• Anemia falciforme
• Fenilcetonuria
• Tay-Sachs
• Talasemia

Ejemplo de árbol genealógico: markdown Copiar código ─ │ Interpretación: • Ambos padres son portadores sanos ( y · Uno de los hijos está afectado , otro es sano ( ). · Riesgo: 25% afectados, 50% portadores, 25% sanos.

Herencia Recesiva Ligada al X (XR)

Características:

• El gen mutado esta en el cromosoma X.
• Afecta principalmente a varones, que solo tienen un X (hemicigotos).
• Las mujeres portadoras suelen ser asintomáticas (tienen un X sano).
• No hay transmisión de padre a hijo varón.
• Los hijos varones de una madre portadora tienen 50% de riesgo de estar afectados.

Ejemplos de enfermedades:

• Hemofilia A y B
• Distrofia muscular de Duchenne
• Inmunodeficiencia ligada al X (SCID)
• Síndrome de Hunter

Ejemplo de árbol genealógico: ─ (portadora) │ Interpretación: • Padre sano ( ), madre portadora( · Hijo afectado ( , hija sana ( • Riesgo: 50% de varones afectados, 50% de hijas portadoras.

Herencia Dominante Ligada al X (XD)

Características:

• El gen mutado está en el cromosoma X.
• Afecta tanto a hombres como a mujeres, pero mujeres suelen estar menos afectadas.
• No hay transmisión varón a varón.
• Un hombre afectado transmitirá el gen mutado a todas sus hijas, pero a ningún hijo varón.
• Las mujeres afectadas tienen 50% de riesgo de transmitir la mutación a cualquier hijo o hija.

Ejemplos de enfermedades:

• Síndrome de Rett (casi exclusivo de mujeres)
• Raquitismo hipofosfatemico ligado al X
• Incontinencia pigmenti (letal en varones)

Ejemplo de árbol genealógico: ─ │ Interpretación: • Madre afectada ), padre sano ( ). • Hijo varón afectado ), hija afectada · Riesgo: 50% de todos los hijos (varón o mujer) afectados.

Herencia Mitocondrial (Materna)

Características:

• Los genes estan en el ADN mitocondrial.
• Se heredan exclusivamente de la madre.
• Todos los hijos de una madre afectada pueden heredar la enfermedad.
• Los padres no transmiten mitocondrias a sus hijos.

Ejemplos de enfermedades:

• Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)
• Síndrome de MELAS
• Síndrome de Kearns-Sayre

Ejemplo de árbol genealógico: ─ (afectada) │ Interpretación: • Madre afectada ), padre sano ( ). • Todos los hijos heredan la mutación y . Si el padre estuviera afectado y la madre sana, ningún hijo estaría afectado.

CONCEPTOS ADICIONALES

Penetrancia incompleta

• Algunos individuos con un gen mutado no muestran la enfermedad. Ej: Retinoblastoma (penetrancia ~90%)
• Expresividad variable
• Todos los portadores del gen muestran la enfermedad, pero con grados diferentes de severidad. Ej: Neurofibromatosis tipo 1
• Pleiotropía
• Un solo gen causa múltiples efectos fenotípicos en distintos órganos/sistemas. Ej: Síndrome de Marfan (ojos, esqueleto, corazón)

Leyes de Mendel

1.ª Ley Mendeliana: Ley de la Uniformidad (Dominancia)

Cuando se cruzan dos líneas puras que difieren en un solo carácter, todos los descendientes de la primera generación (F1) muestran únicamente el rasgo de uno de los progenitores. El otro rasgo está presente en el genotipo pero queda enmascarado. Conceptos clave

• Líneas puras: Individuos homocigotos para el locus de interés (AA x aa).
• Dominante vs. Recesivo: El alelo que se expresa en F1 es dominante; el otro es recesivo.
• Uniformidad en F1: Todos los híbridos F1 son genotípica y fenotípicamente iguales (Aa).

Ejemplo práctico (semillas de guisante) Parental (P) Genotipo s Fenotipos Línea pura A AA Semillas lisas Línea pura a aa Semillas arrugadas Cruce P: AA x aa

• Descendencia F1: 100 % Aa - todas semillas lisas

2.ª Ley Mendeliana: Ley de la Segregación (Primera Ley de Partición)

Cada individuo diploide posee dos alelos para cada gen, que se segregan durante la formación de gametos, de modo que cada gameto recibe solo uno de los alelos con igual probabilidad. Conceptos clave

• Segregación de alelos: En la formación de gametos (meiosis), los dos alelos de un gen se separan; cada gameto lleva uno u otro con probabilidad 1/2.
• Genotipos F2: Al cruzar dos heterocigotos (Aa x Aa), los genotipos de F2 aparecen en proporción 1 AA : 2 Aa : 1 aa.
• Fenotipos F2: Con dominancia completa, la proporción fenotípica es 3 dominante : 1 recesivo.

Cruce monohíbrido F1 x F1 Gametos padre A a GA a a ┌───────────┐ │ AA Aa Aa aa

• Genotipos F2:
  • 1/4 AA
  • 1/2 Aa 1/4 aa
• Fenotipos F2:
  • 3/4 rasgo dominante
  • 1/4 rasgo recesivo

3.ª Ley Mendeliana: Ley de la Distribución Independiente (Segunda Ley de Partición)

Los alelos de diferentes genes se distribuyen a los gametos de forma independiente, siempre que los loci no estén ligados en el mismo cromosoma. Conceptos clave

• Genes no ligados: Si dos genes residen en cromosomas distintos (o muy distantes), sus alelos se combinan en gametos al azar.
• Cruce dihíbrido: Se estudian dos caracteres simultaneamente (por ejemplo, forma y color de semilla).
• Proporción 9 : 3 : 3 : 1 en F2 para fenotipos "dominante/dominante", "dominante/ recesivo", "recesivo/dominante" y "recesivo/recesivo".

Ejemplo práctico (dihíbrido en guisantes)

• Genes:
  • A/a = forma de semilla (A = lisa, a = arrugada) B/b = color de semilla (B = amarilla, b = verde)

Cruce Puras: AABB x aabb - todos AaBb (liso, amarillo) en F1 Cruce F1 x F1 (AaBb x AaBb): Gametos padre: AB Ab aB ab A AABB AAB AaB AaB B b B b A AABb AAbb AaBb Aabb b aB AaBB AaBb aaBB aaBb ab AaBb Aabb aaBb aabb

• Fenotipos F2 (9 : 3 : 3 : 1):
1. 9 lisas-amarillas (A_B_)
2. 3 lisas-verdes (A_bb)
3. 3 arrugadas-amarillas (aaB_)
4. 1 arrugada-verde (aabb)

Resumen Comparativo de Leyes Mendelianas

Ley Enunciado breve Proporción clásica 1.ª Ley (Uniformidad) Híbridos F1 uniformes (Aa) 1 2.ª Ley (Segregación) Alelos se separan en gametos; F2 = 1 AA : 2 Aa : 1 aa 3 : 1 (fenotipo) 3.ª Ley (Independiente) Alelos de genes distintos se heredan independientemente 9:3:3:1

Factores que Complican la Herencia Mendeliana

Emicigoto- cuando los hombres solo tienen una copia del gen o cromosoma Factor Definición según el libro Cómo altera un pedigree mendeliano "puro" Pleiotropía Un único gen mutante provoca efectos múltiples y aparentemente no relacionados en distintos órganos o sistemas. Un mismo gen causa varios rasgos clínicos distintos en un individuo, dificultando la correlación genotipo- fenotipo. Penetrancia reducida o incompleta Algunos individuos con el genotipo patológico NO llegan a expresar el fenotipo asociado (penetrancia < 100 %). Aparecen "portadores sanos" en un árbol autosómico dominante: tienen el alelo mutante pero no la enfermedad. Expresividad variable Grado de severidad o tipos de manifestaciones clínicas varían entre individuos con el mismo genotipo mutante. Miembros de la misma familia muestran distinto grado o variedad de síntomas, pese a compartir mutación. Impronta genómica El fenotipo depende de si el alelo mutante fue heredado del padre o de la madre (metilación diferencial de alelos parentales). Un rasgo puede comportarse "dominante" si viene del padre, pero "silencioso" si viene de la madre (o viceversa).